{"id":3175,"date":"2013-06-21T17:24:27","date_gmt":"2013-06-21T20:24:27","guid":{"rendered":"http:\/\/scienceblogs.com.br\/eccemedicus\/?p=3175"},"modified":"2013-06-21T17:24:27","modified_gmt":"2013-06-21T20:24:27","slug":"transplante-de-fezes","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/www.blogs.unicamp.br\/eccemedicus\/2013\/06\/21\/transplante-de-fezes\/","title":{"rendered":"Transplante de Fezes"},"content":{"rendered":"

Parece* que nascemos mesmo livres, ao menos dos germes. Est\u00e9reis ou, como os cientistas gostam de dizer,\u00a0gnotobi\u00f3ticos<\/strong><\/em>. Logo ap\u00f3s o nascimento, entretanto, no per\u00edodo neonatal, somos j\u00e1 colonizados. O tipo de coloniza\u00e7\u00e3o \u00e9 bastante influenciado pelo contato materno mas \u00e9, sob alguns aspectos, uniforme. H\u00e1 mais de cinquenta<\/strong><\/em> filotipos de bact\u00e9rias mas apenas quatro<\/strong><\/em> nos adotaram como lar. S\u00e3o eles os Firmicutes, os Bacteroidetes, as Actinobacterias e as Proteobacterias (parece\u00a0Game of Thrones<\/a>, n\u00e9?). Mas, por que s\u00f3 quatro? Essa especificidade sugere uma intera\u00e7\u00e3o de poderosas for\u00e7as seletivas que permitiram eliminar algumas e manter outras esp\u00e9cies em co-evolu\u00e7\u00e3o.<\/p>\n

\"microbiota11\"<\/a><\/p>\n

Fig. 1 \u2013 Esquema de distribui\u00e7\u00e3o dos filos bacterianos em um ser humano saud\u00e1vel. A \u00e1rea de cada setor do gr\u00e1fico est\u00e1 relacionada ao n\u00famero de diferentes esp\u00e9cies bact\u00e9rias do filo no determinado s\u00edtio do hospedeiro. (copiado com permiss\u00e3o do Meio de Cultura)<\/a><\/em><\/p>\n

Apesar de seguirmos esse padr\u00e3o geral, cada ser humano parece ter uma combina\u00e7\u00e3o pr\u00f3pria de bact\u00e9rias desses filos, tornando a microbiota<\/a> quase uma assinatura microbiol\u00f3gica de cada pessoa. As regras que governam a co-exist\u00eancia de humanos e bact\u00e9rias de acordo com esse modelo ainda n\u00e3o s\u00e3o bem elucidadas, mas o fato \u00e9 que alguns estudos em animais de laborat\u00f3rio gnotobi\u00f3ticos mostraram que tais bact\u00e9rias n\u00e3o s\u00e3o fundamentais para o desenvolvimento normal desses bichos. Por outro lado, a gnotobiose n\u00e3o ocorre de forma espont\u00e2nea na natureza. Ent\u00e3o, parece realmente que obtemos alguma vantagem de nos deixar ocupar. No nosso caso espec\u00edfico, a microbiota que nos habita facilita a incorpora\u00e7\u00e3o de vitaminas e nutrientes, ajuda no desenvolvimento e manuten\u00e7\u00e3o da integridade dos tecidos, em especial da mucosa intestinal, al\u00e9m de estimular em muitos aspectos as defesas contra invasores causadores de doen\u00e7as, para citar alguns exemplos. Um desses invasores tem tirado o sono de m\u00e9dicos e microbiologistas<\/a>: o Clostridium<\/strong> difficile. <\/strong><\/em>Vamos conhec\u00ea-lo mais de perto.<\/p>\n

\"Clostridium<\/a><\/p>\n

Fig. 2 \u2013 Fotografia de microscopia de popula\u00e7\u00e3o de <\/em>Clostridium difficile no intestino sem microbiota nativa. (Copiado do The Guardian Foto de\u00a0Dr David Phillips\/Getty Images). Clique na foto para ver o original.<\/em><\/p>\n

O Clostridium difficile<\/i>\u00a0\u00e9\u00a0<\/i>um bacilo (forma de bast\u00e3o) anaer\u00f3bio obrigat\u00f3rio (n\u00e3o utiliza oxig\u00eanio), gram-positivo<\/a>, que faz parte da microbiota intestinal e produz duas toxinas (A e B). A toxina A \u00e9 uma enterotoxina que causa aumento da permeabilidade intestinal e secre\u00e7\u00e3o de fluidos, enquanto a toxina B \u00e9 uma citotoxina que causa intensa inflama\u00e7\u00e3o dos c\u00f3lons. Por isso, o clostr\u00eddio causa uma colite<\/strong><\/em> que chamamos de pseudomembranosa<\/strong><\/em> devido ao seu aspecto macrosc\u00f3pico \u00e0 colonoscopia. O\u00a0Clostridium difficile<\/i>\u00a0pode provocar at\u00e9 20% dos casos de diarreia associada a antibi\u00f3ticos e \u00e9 uma das causas mais comuns de diarreia adquirida em hospitais, em geral, em pacientes j\u00e1 debilitados o que al\u00e9m de dificultar o tratamento, aumenta o n\u00famero de complica\u00e7\u00f5es. O tratamento\u00a0para a colite por C. difficile<\/i> consiste na administra\u00e7\u00e3o oral de antibi\u00f3ticos (metronidazol ou vancomicina). Al\u00e9m disso, a taxa de recidivas \u00e9 muito alta (15 a 26% dos pacientes). Nenhum tratamento efetivo<\/strong><\/em> contra as recorr\u00eancias est\u00e1 dispon\u00edvel e o que\u00a0temos \u00e9 a prescri\u00e7\u00e3o de vancomicina prolongadamente. Isso, al\u00e9m de diminuir progressivamente sua\u00a0efic\u00e1cia, pode tamb\u00e9m ser a causa do problema. O que fazer?<\/p>\n

\"Cascao<\/p>\n

Foi quando algu\u00e9m teve a brilhante ideia que d\u00e1 t\u00edtulo a esse texto.<\/strong><\/p>\n

Ora, se o problema \u00e9 um desbalan\u00e7o na microbiota intestinal, vamos tentar restabelec\u00ea-la. Inicialmente, foram tentadas bact\u00e9rias como os pr\u00f3bi\u00f3ticos (lactobacilos, etc). N\u00e3o deu certo. Quando se tem pacientes morrendo e n\u00e3o se disp\u00f5e de terapias adequadas, a necessidade cria alternativas, muitas vezes desesperadas ou mesmo inusitadas.<\/p>\n

“Por que n\u00e3o passamos as bact\u00e9rias de um indiv\u00edduo saud\u00e1vel para um doente?” – pensou algum m\u00e9dico desesperado. “Sim. Mas como faremos isso?” – respondeu seu amigo pragm\u00e1tico. “Ora, infundimos um lavado de fezes do intestino do saud\u00e1vel para o doente… Simples!”. \u00a0Foi o que fez o grupo de pesquisadores holandeses liderados por Els van Nood, citados abaixo. Por mais nojento que possa parecer, a coisa funcionou. E muito bem. O estudo teve que ser interrompido em sua an\u00e1lise interina pois, com apenas 43 pacientes randomizados, foi poss\u00edvel demonstrar uma n\u00edtida melhora no grupo tratamento com 16 pacientes. Qual tratamento? O intestino dos indiv\u00edduos com clostr\u00eddio era lavado e ap\u00f3s isso, infundia-se, por meio de uma sonda nasog\u00e1strica<\/a>, 500 ml de solu\u00e7\u00e3o constitu\u00edda de material fecal de um doador saud\u00e1vel (ver metodologia original no final do texto). Paralelamente a isso, foi tentado o tratamento convencional com vancomicina e ainda, uma mistura dos dois. A figura 3 mostra a taxa de cura de cada tratamento.<\/p>\n

\"van<\/a><\/h3>\n

Fig. 3. Gr\u00e1fico mostrando a taxa de cura de acordo com os tratamentos institu\u00eddos com as respectivas signific\u00e2ncias (p) de cada grupo comparado com os outros. Para mais explica\u00e7\u00f5es, ver o texto.<\/em><\/p>\n

O primeiro grupo, representado na coluna mais a esquerda, mostra a taxa de cura com uma infus\u00e3o \u00fanica. Se isso n\u00e3o resolvesse, era tentada uma nova infus\u00e3o com fezes de um doador diferente. Esses resultados s\u00e3o agrupados na segunda coluna do gr\u00e1fico da figura 3. A vancomicina sozinha ou associada \u00e0s infus\u00f5es parece realmente ser inferior. Interessante tamb\u00e9m avaliar a diversidade da microbiota dos pacientes ap\u00f3s as infus\u00f5es.<\/p>\n

\"microbiota\"<\/a><\/p>\n

\u00a0Fig. 4. Gr\u00e1fico mostrando a varia\u00e7\u00e3o da microbiota intestinal nos pacientes antes e ap\u00f3s a infus\u00e3o de fezes, comparando com os doadores de acordo com o \u00edndice de rec\u00edproco de Simpson. Para mais explica\u00e7\u00f5es, ver o texto.<\/em><\/p>\n

A microbiota intestinal foi avaliada por an\u00e1lise de DNA usando microarray<\/em> filogen\u00e9tico (Human Intestinal Tract Chip<\/em> – HITChip) e a diversidade das comunidades bacterianas antes e depois da infus\u00e3o de fezes usando uma escala chamada de Simpson’s Reciprocal Index of Diversity<\/em>, que vai de\u00a01 a 250, com os maiores valores indicando maior diversidade. \u00c9 n\u00edtida a mudan\u00e7a ap\u00f3s a infus\u00e3o, ficando os pacientes com uma microbiota t\u00e3o diversa quanto a dos doadores.<\/p>\n

A conclus\u00e3o \u00e9 que o tal transplante de fezes funciona<\/strong><\/em> para o tratamento de infec\u00e7\u00f5es recorrentes pelo Clostridium<\/em> difficile<\/em>. Dito isto, podemos come\u00e7ar a imaginar algumas coisas. Muitas afec\u00e7\u00f5es atuais, que v\u00e3o desde a obesidade<\/a> at\u00e9 doen\u00e7as card\u00edacas<\/a>\u00a0passando por fibromialgia, pancreatite\u00a0e autismo<\/a>, est\u00e3o sendo atribu\u00eddas a altera\u00e7\u00f5es da microbiota (figura 5).<\/p>\n

\"Microbiota2\"<\/a><\/p>\n

Fig. 5 \u2013 Esquema de possiveis doen\u00e7as e\/ou complica\u00e7\u00f5es associadas a altera\u00e7\u00f5es da microbiota intestinal.\u00a0<\/em>Clique na foto para ver o original.<\/em><\/p>\n

Ser\u00e1 que os futuros tratamentos v\u00e3o ser…? Sei l\u00e1. Melhor nem pensar… Espero que algu\u00e9m imagine uma c\u00e1psula deglut\u00edvel que nos traga colonizadores saud\u00e1veis e nos livre de tais procedimentos pouco apraz\u00edveis. Seria o caso de instituirmos um tipo de\u00a0microhiperneocolonialismo<\/strong> <\/em>do bem? Sim, porque a abordagem convencional de partir pra porrada e dar “veneno” para as bact\u00e9rias, dividindo-as entre boas e m\u00e1s, parece n\u00e3o surtir mais efeito (como em tudo, ali\u00e1s).<\/p>\n

*Atualizado em 23\/06\/2013<\/strong><\/p>\n

 <\/p>\n

Refer\u00eancias<\/strong><\/em><\/p>\n

Blaser, M., & Falkow, S.<\/strong> (2009). What are the consequences of the disappearing human microbiota? Nature Reviews Microbiology, 7 (12), 887-894 DOI: 10.1038\/nrmicro2245<\/a><\/p>\n

van Nood, E., Vrieze, A., Nieuwdorp, M., Fuentes, S., Zoetendal, E., de Vos, W., Visser, C., Kuijper, E., Bartelsman, J., Tijssen, J., Speelman, P., Dijkgraaf, M., & Keller, J.<\/strong> (2013). Duodenal Infusion of Donor Feces for Recurrent\u00a0<\/span>New England Journal of Medicine, 368<\/span> (5), 407-415 DOI:10.1056\/NEJMoa1205037<\/a><\/p>\n

Ap\u00eandice<\/strong><\/em><\/p>\n

Infusion of Donor Feces – methodology<\/em><\/p>\n

Donors (>60 years of age) were volunteers who were initially screened using a questionnaire addressing risk factors for potentially transmissible diseases. Donor feces were screened for parasites (including\u00a0Blastocystis hominis\u00a0and\u00a0Dientamoeba fragilis),\u00a0C. difficile,\u00a0and enteropathogenic bacteria. Blood was screened for antibodies to HIV; human T-cell lymphotropic virus types 1 and 2; hepatitis A, B, and C; cytomegalovirus; Epstein\u2013Barr virus;\u00a0Treponema pallidum;\u00a0Strongyloides stercoralis; and\u00a0Entamoeba histolytica. A donor pool was created, and screening was repeated every 4 months. Before donation, another questionnaire was used to screen for recent illnesses.<\/em><\/p>\n

Feces were collected by the donor on the day of infusion and immediately transported to the hospital. Feces were diluted with 500 ml of sterile saline (0.9%). This solution was stirred, and the supernatant strained and poured in a sterile bottle. Within 6 hours after collection of feces by the donor, the solution was infused through a nasoduodenal tube (2 to 3 minutes per 50 ml). The tube was removed 30 minutes after the infusion, and patients were monitored for 2 hours. For patients who had been admitted at referring hospitals, the donor-feces solution was produced at the study center and immediately transported and infused by a study physician.<\/em><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

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