{"id":92,"date":"2011-05-11T13:05:54","date_gmt":"2011-05-11T16:05:54","guid":{"rendered":"http:\/\/scienceblogs.com.br\/efeitoadverso\/2011\/05\/como_se_faz_celulas_imortais\/"},"modified":"2011-05-11T13:05:54","modified_gmt":"2011-05-11T16:05:54","slug":"como_se_faz_celulas_imortais","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/www.blogs.unicamp.br\/efeitoadverso\/2011\/05\/11\/como_se_faz_celulas_imortais\/","title":{"rendered":"C\u00e9lulas imortais"},"content":{"rendered":"

Mat\u00e9ria publicada na Unesp Ci\u00eancia<\/a> de abril de 2011.<\/p>\n

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Laborat\u00f3rio em Botucatu cria seres h\u00edbridos que n\u00e3o morrem nunca e s\u00e3o capazes de fabricar os anticorpos monoclonais, mol\u00e9culas indispens\u00e1veis nos bancos de sangue e na medicina diagn\u00f3stica<\/strong><\/p>\n

Estranhas formas de vida s\u00e3o cultivadas no subsolo da Faculdade de Medicina de Botucatu. Numa \u00e1rea de acesso restrito do hemocentro, uma equipe de pesquisadores cria os chamados hibridomas, c\u00e9lulas h\u00edbridas que n\u00e3o existem espontaneamente. Ao contr\u00e1rio das c\u00e9lulas naturais, elas n\u00e3o morrem nunca, desde que bem cuidadas e alimentadas.<\/p>\n

Mas n\u00e3o \u00e9 por serem imortais que essas quimeras biotecnol\u00f3gicas s\u00e3o manipuladas com tanto zelo. \u00c9 porque elas s\u00e3o verdadeiras f\u00e1bricas microsc\u00f3picas, capazes de gerar ad eternum um produto sofisticado e valioso – os anticorpos monoclonais. Usadas como ferramenta de identifica\u00e7\u00e3o em an\u00e1lises laboratoriais, essas complexas prote\u00ednas, altamente espec\u00edficas, revolucionaram o modo de fazer transfus\u00e3o de sangue e a medicina diagn\u00f3stica nos \u00faltimos 30 anos.<\/p>\n

A m\u00e9dica hemoterapeuta Elenice Deffune, chefe do Laborat\u00f3rio de Engenharia de Tecidos da Unesp em Botucatu, aprendeu a construir hibridomas em Paris, durante o mestrado e o doutorado feitos entre a Universidade Pierre e Marie Curie e o Instituto Pasteur, de 1986 a 1992. Ela foi estudar o assunto ap\u00f3s se inquietar com rea\u00e7\u00f5es do organismo \u00e0 transfus\u00e3o de sangue, que ocorrem em uma minoria dos pacientes, mas costumam ser fatais. Com os anticorpos monoclonais, diz ela, a hemoterapia (o emprego terap\u00eautico de sangue e seus derivados) evoluiu muito nas \u00faltimas d\u00e9cadas.<\/p>\n

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Conhecer apenas o tipo sangu\u00edneo (A, B, AB e O) e o fator Rh (positivo ou negativo) de doador e receptor nem sempre \u00e9 suficiente para realizar uma transfus\u00e3o compat\u00edvel. “Num paciente comum eu posso liberar uma transfus\u00e3o segura s\u00f3 com essas informa\u00e7\u00f5es”, afirma a pesquisadora. O problema \u00e9 quando a pessoa j\u00e1 foi exposta a sangue de terceiros e criou anticorpos contra ele. “Quando temos um paciente que j\u00e1 fez transplante ou outra transfus\u00e3o, tatuagem, usou drogas (inclusive compartilhou canudos de aspira\u00e7\u00e3o) ou uma mulher que passou por gesta\u00e7\u00e3o, \u00e9 preciso estudar outros anticorpos do receptor e os ant\u00edgenos do doador”, explica.<\/p>\n

\u00c9 nessa identifica\u00e7\u00e3o que atuam os anticorpos monoclonais. Na linguagem da Imunologia, ant\u00edgeno \u00e9 o alvo de um anticorpo. E a liga\u00e7\u00e3o entre eles deflagra uma complexa cadeia de rea\u00e7\u00f5es imunol\u00f3gicas cujo objetivo \u00e9 neutralizar o invasor. Como o volume de sangue usado numa transfus\u00e3o nunca \u00e9 pequeno, o sistema imune pode levar o organismo ao colapso.<\/p>\n

O fator Rh, uma prote\u00edna do sangue descoberta h\u00e1 70 anos, \u00e9 um dos ant\u00edgenos mais conhecidos do p\u00fablico. Mas existem v\u00e1rios outros. “Hoje n\u00f3s conhecemos outras 47 prote\u00ednas sangu\u00edneas que tamb\u00e9m s\u00e3o ant\u00edgenos”, afirma Elenice. Al\u00e9m delas, o uso de anticorpos monoclonais revelou 375 novos alvos na membrana do gl\u00f3bulo vermelho (hem\u00e1cia), o que tornou obsoleto o centen\u00e1rio sistema de tipagem ABO.<\/p>\n

O diagn\u00f3stico das leucemias tamb\u00e9m melhorou muito. “Agora n\u00f3s sabemos rapidamente se \u00e9 um tipo agudo ou cr\u00f4nico, mieloide ou linfoide, porque fazemos um painel de classifica\u00e7\u00e3o de anticorpos, o que d\u00e1 uma ideia da gravidade da doen\u00e7a e j\u00e1 direciona o paciente para um tratamento com mais chance de ser eficaz”, acrescenta.<\/p>\n

Os hibridomas que o grupo de Elenice manipula no momento vivem numa estufa a 37 \u00b0C, localizada numa sala extremamente limpa, clara e onde s\u00f3 se entra devidamente paramentado. Os que n\u00e3o est\u00e3o em uso, em n\u00famero bem maior, s\u00e3o armazenados num corredor anexo, congelados a -196 \u00b0C em tanques com nitrog\u00eanio l\u00edquido.<\/p>\n

Na estufa, o que se v\u00ea s\u00e3o plaquinhas de pl\u00e1stico transparente com pequenos po\u00e7os, onde se acumula um l\u00edquido levemente amarelado. S\u00f3 ao microsc\u00f3pio \u00e9 poss\u00edvel ver as c\u00e9lulas h\u00edbridas, de um amarelo perolado, organizadas em delicados cachos – para quem espera um mutante, pode ser meio decepcionante. N\u00e3o \u00e9 poss\u00edvel ver os anticorpos, mas eles est\u00e3o ali, dissolvidos no l\u00edquido. S\u00e3o todos iguais e devem reagir a um \u00fanico ant\u00edgeno. Pelo menos \u00e9 o que se espera.<\/p>\n

Um hibridoma \u00e9 o resultado da fus\u00e3o induzida entre duas c\u00e9lulas, explica Elenice. De um lado, um linf\u00f3cito B, um tipo de gl\u00f3bulo branco e a \u00fanica c\u00e9lula imunol\u00f3gica que produz anticorpos (mas que n\u00e3o se reproduz e, depois de tr\u00eas ou quatro dias, morre). Do outro, uma c\u00e9lula de c\u00e2ncer. “Queremos essa capacidade do linf\u00f3cito de fazer anticorpos, que est\u00e1 em seu genoma, numa c\u00e9lula que se reproduz sem parar”, continua. O processo, como ela mesma admite, \u00e9 um pouco “tosco”.
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Simples e eficiente<\/strong>
\n“N\u00f3s colocamos o linf\u00f3cito B ao lado da c\u00e9lula neopl\u00e1sica”, descreve a pesquisadora. “Por meio de reagentes, induzimos o rompimento de suas membranas, de modo que depois elas se recomponham, unidas numa c\u00e9lula h\u00edbrida.” A quimera tem, portanto, dois genomas e quatro fitas de DNA. E sua principal fun\u00e7\u00e3o na vida \u00e9 proliferar e produzir generosamente apenas um tipo de anticorpo (veja infogr\u00e1fico abaixo). “Nem sempre o que \u00e9 tosco \u00e9 biologicamente pior. A natureza \u00e9 tosca”, defende. “Os anticorpos monoclonais s\u00e3o ferramentas de identifica\u00e7\u00e3o do fen\u00f3tipo, n\u00e3o do gen\u00f3tipo.”<\/p>\n

Em biotecnologia, a manipula\u00e7\u00e3o de c\u00e9lulas inteiras parece um caminho mais tranquilo que o da biologia molecular, que procura ‘recortar’ genes para transferi-los a outros organismos. Seria por isso, segundo Elenice, que os transplantes de medula \u00f3ssea e os hibridomas renderam muito mais benef\u00edcios para a medicina do que a clonagem e a terapia g\u00eanicas, que ainda patinam no quesito seguran\u00e7a. “A terapia g\u00eanica acaba sendo agressiva demais, soa antifisiol\u00f3gico. Meu ramo pode ser considerado mais simples, mas do ponto de vista pr\u00e1tico tem um retorno maior.”<\/p>\n

Fundir um linf\u00f3cito B com uma c\u00e9lula neopl\u00e1sica sem matar nenhuma delas pode parecer dif\u00edcil, mas \u00e9 a parte mais r\u00e1pida do processo. O linf\u00f3cito B vem do ba\u00e7o de um roedor que foi antes imunizado com o ant\u00edgeno de interesse, aquele que se quer que o anticorpo final reconhe\u00e7a. Por exemplo, um horm\u00f4nio chamado gonadotrofina cori\u00f4nica, que sinaliza gravidez numa mulher. J\u00e1 a c\u00e9lula neopl\u00e1sica vem de uma cultura de mieloma, a forma cancerosa de outro gl\u00f3bulo branco – o plasm\u00f3cito -, que guarda parentesco com os linf\u00f3citos B na hierarquia celular do sistema imune.<\/p>\n

A parte mais complicada do processo, extremamente minuciosa, vem depois disso: \u00e9 a sele\u00e7\u00e3o do tipo certo de linf\u00f3cito B (ou clone, isto \u00e9, um grupo de c\u00e9lulas que produz exatamente a mesma mol\u00e9cula de anticorpo) que vai agir de modo mais eficaz contra aquele ant\u00edgeno visado.<\/p>\n

No ba\u00e7o do animal, h\u00e1 milhares de linf\u00f3citos B produzindo os mais diferentes anticorpos contra uma vasta gama de ant\u00edgenos. Quando o organismo ataca o invasor, ele usa uma bateria de anticorpos gerados por v\u00e1rios clones, por isso chamados policlonais. O desafio \u00e9 contrariar a natureza e isolar um \u00fanico clone. “O que mais toma tempo s\u00e3o as etapas de sele\u00e7\u00e3o, amplifica\u00e7\u00e3o, caracteriza\u00e7\u00e3o e purifica\u00e7\u00e3o”, lista Elenice.<\/p>\n

\u00c9 trabalhoso, mas essencial para ter a seguran\u00e7a de que o teste de gravidez, por exemplo, vai detectar a presen\u00e7a da gonadotrofina cori\u00f4nica na urina da mulher e n\u00e3o de qualquer outra mol\u00e9cula, o que seria um falso positivo. Da mesma forma para o diagn\u00f3stico de HIV, hepatites virais, c\u00e2ncer e tantas outras doen\u00e7as.<\/p>\n

Entre a fus\u00e3o das c\u00e9lulas originais e a produ\u00e7\u00e3o dos monoclonais em biorreatores de m\u00e9dia capacidade (para consumo de um hemocentro, por exemplo), o grupo de Botucatu consome pelo menos dois anos de trabalho. Numa empresa, esse tempo pode cair para seis meses. Muitas fazem anticorpos monoclonais sob demanda.
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Prontos para usar<\/strong>
\nNo Cat\u00e1logo Sigma-Aldrich, por exemplo, um catatau comercial obrigat\u00f3rio em todo laborat\u00f3rio desse tipo, h\u00e1 mais de 200 p\u00e1ginas s\u00f3 de anticorpos monoclonais, prontos para importar. Alguns deles serviriam para os objetivos de Elenice, evitariam a trabalheira que \u00e9 criar um hibridoma e cuidar dele. Por que ent\u00e3o ela n\u00e3o os compra? Porque, como pequenas “joias biotecnol\u00f3gicas”, com garantia de especificidade e pureza, estas mol\u00e9culas custam caro.<\/p>\n

O princ\u00edpio de produ\u00e7\u00e3o dos hibridomas foi descoberto em 1975, simultaneamente pelo alem\u00e3o Georges K\u00f6hler (1946-1995), ent\u00e3o no Instituto de Imunologia de Basel (Su\u00ed\u00e7a), e pelo argentino C\u00e9sar Milstein (1927-2002), na Universidade Cambridge, Reino Unido. Ambos estudavam a estrutura dos anticorpos (que s\u00e3o prote\u00ednas gigantescas) e os mecanismos pelos quais o organismo consegue gerar uma diversidade t\u00e3o incr\u00edvel deles. Para isso, a dupla precisou testar formas de isol\u00e1-los, para conseguir estud\u00e1-los um a um.<\/p>\n

A tecnologia n\u00e3o foi patenteada, mas tudo o que veio como consequ\u00eancia dela foi – inclusive os reagentes e os pr\u00f3prios anticorpos. Os autores n\u00e3o lucraram um centavo com a criatura, que logo foi incorporada por um nascente mercado de empresas biotecnol\u00f3gicas. A recompensa de K\u00f6hler e Milstein veio em 1984, quando eles receberam o Nobel de Medicina, pr\u00eamio que foi dividido com o dinamarqu\u00eas Niels Jerne (1911-1994), por outras contribui\u00e7\u00f5es para a compreens\u00e3o do sistema imunol\u00f3gico.<\/p>\n

Embora pouco conhecido do grande p\u00fablico, o hibridoma \u00e9 tido como a biotecnologia mais bem-sucedida na \u00e1rea m\u00e9dica. Cresceu na sombra da biologia molecular, muito mais midi\u00e1tica, e ficou circunscrita a um meio empresarial cujo marketing n\u00e3o tem como alvo o paciente, mas m\u00e9dicos, farmac\u00eauticos, laborat\u00f3rios, hospitais e centros de pesquisa. “Foi uma tecnologia que deu origem a uma enorme quantidade de empresas”, diz Elenice.<\/p>\n

A maioria delas est\u00e1 nos Estados Unidos, na Europa, embora comecem a surgir iniciativas no Brasil. Em geral s\u00e3o pequenas empresas, lideradas por cientistas experientes, incubadas por universidades e ag\u00eancias de fomento, dispersas nos Estados de S\u00e3o Paulo, Minas Gerais e Rio Grande do Sul. No meio acad\u00eamico tamb\u00e9m h\u00e1 poucos grupos capacitados para fazer hibridomas, entre eles o Instituto Butantan em S\u00e3o Paulo, a Funda\u00e7\u00e3o Oswaldo Cruz no Rio e a Federal do Rio Grande do Sul.<\/p>\n

Fazer os monoclonais, por\u00e9m, demanda f\u00f4lego cient\u00edfico. E a empreitada pode ser fatigante, como atestam orientandos de Elenice. Apesar de dizerem gostar muito do que fazem, os p\u00f3s-graduandos Daniel Jesu\u00edno Bassetto e Josy Campanh\u00e3 Vicentini confessam que \u00e0s vezes se sentem escravos dos h\u00edbridos. “A cada dois dias temos que manipul\u00e1-los, trocar o meio, dar alimento. Fazemos um rod\u00edzio, o que inclui plant\u00f5es nos finais de semana e feriados”, conta Bassetto, bi\u00f3logo que defendeu o mestrado em fevereiro, no qual investigou uma nova t\u00e9cnica para isolar o clone perfeito de um jeito mais preciso e eficiente. O m\u00e9todo requer o mesmo equipamento usado na fertiliza\u00e7\u00e3o in vitro, que \u00e9 operado por uma esp\u00e9cie de joystick. A orientadora admite que j\u00e1 perdeu a m\u00e3o para esse tipo de tarefa. “Quanto mais jovem melhor. Quando eu fa\u00e7o, quebro todas as agulhas, que custam U$ 46 cada.”
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Apego de m\u00e3e<\/strong>
\nA veterin\u00e1ria Josy, que come\u00e7ou o doutorado h\u00e1 pouco tempo, j\u00e1 se apegou \u00e0s quimeras. Ela desaprovou o coment\u00e1rio da reportagem que se referiu a elas como ‘monstrinhos’. “N\u00e3o diga isso, elas s\u00e3o minhas filhas”, brinca. “Tem de dar comida e cuidar. Tem de estar com uma energia boa, sen\u00e3o voc\u00ea n\u00e3o cuida direito e elas n\u00e3o ficam bem, d\u00e1 para ver na ‘cara’ delas'”.<\/p>\n

Deix\u00e1-las morrer, perder toda a matriz, significa preju\u00edzo total. \u00c9 preciso come\u00e7ar do zero, com a certeza de que o resultado alcan\u00e7ado sempre ser\u00e1 ligeiramente diferente. “O hibridoma \u00e9 imortal, mas n\u00e3o podemos deix\u00e1-lo morrer”, diz Bassetto, lembrando que a capacidade de proliferar indefinidamente do h\u00edbrido vem da c\u00e9lula neopl\u00e1sica – s\u00f3 que at\u00e9 mesmo um c\u00e2ncer pode morrer de fome.<\/p>\n

Nos \u00faltimos dois anos, Josy trabalhou num anticorpo planejado contra ant\u00edgenos de t\u00eania (Taenia saginata<\/em>), um parasita comum no gado. Co-orientado pela veterin\u00e1ria Caris Maroni Nunes, da Unesp em Ara\u00e7atuba, o projeto visa a cria\u00e7\u00e3o de um teste r\u00e1pido, feito no animal vivo, para controlar a qualidade da carne bovina.<\/p>\n

J\u00e1 existem testes desse tipo no mercado, mas todos ainda deixam a desejar no quesito especificidade, sendo comuns as rea\u00e7\u00f5es cruzadas, explica Elenice. A ideia do mestrado era conseguir um produto melhor, mais espec\u00edfico. Mas n\u00e3o foi desta vez. “Acabamos chegando a um produto que n\u00e3o \u00e9 melhor que os comerciais”, diz Josy. No doutorado, ela est\u00e1 tentando de novo.<\/p>\n

A taxa de sucesso \u00e9 mesmo baixa, diz Elenice. “De cada mil h\u00edbridos que a gente constr\u00f3i, apenas um serve.” Entre os descartados, alguns at\u00e9 est\u00e3o fazendo o anticorpo certo, mas n\u00e3o de forma bem comportada. “Pode ocorrer de o h\u00edbrido ser um produtor lento, de crescer em grupos muito grandes ou grudar na parede do frasco, o que \u00e9 ruim para n\u00f3s.”<\/p>\n

At\u00e9 o fim do ano um anticorpo monoclonal produzido no laborat\u00f3rio de Botucatu dever\u00e1 ser analisado num estudo nacional multic\u00eantrico, do qual participar\u00e3o, al\u00e9m da Unesp, a Unicamp, a USP de Ribeir\u00e3o Preto, o Fleury Medicina Diagn\u00f3stica e o Hemorio (o hemocentro do governo fluminense). Se tudo der certo, o produto dever\u00e1 ser usado em hemocentros para reconhecer um anticorpo raro na popula\u00e7\u00e3o. “\u00c9 dif\u00edcil ter esse paciente, mas quando temos, e ele precisa de transfus\u00e3o, temos de conseguir uma bolsa de sangue negativa para este ant\u00edgeno”, afirma a m\u00e9dica.<\/p>\n

Nesses casos, \u00e9 preciso procurar a bolsa de sangue ideal em outros hemocentros do pa\u00eds. Se ningu\u00e9m a tiver, s\u00f3 h\u00e1 duas solu\u00e7\u00f5es: compr\u00e1-la no exterior, o que no Banco de Sangue de Nova York pode custar US$ 5 mil; ou ter o anticorpo monoclonal correspondente para fazer testes at\u00e9 encontrar o sangue compat\u00edvel no pr\u00f3prio estoque. Mas ele tamb\u00e9m \u00e9 caro. Uma embalagem de 500 microlitros do dito cujo pode sair por mais de US$ 2 mil e ser suficiente apenas para triar 40 bolsas de sangue. “\u00c0s vezes a chance de encontrar o doador certo em 40 tentativas \u00e9 quase nenhuma”, diz. Se a mol\u00e9cula desenvolvida pelo grupo for aprovada nos testes, o passo seguinte ser\u00e1 o registro na Anvisa (Ag\u00eancia Nacional de Vigil\u00e2ncia Sanit\u00e1ria) e a produ\u00e7\u00e3o em Botucatu.<\/p>\n

Em outra frente, Elenice pretende desenvolver anticorpos monoclonais para tipagem sangu\u00ednea de c\u00e3es, que cada vez mais passam por cirurgias e eventualmente precisam de transfus\u00e3o. “H\u00e1 um campo enorme nessa \u00e1rea”, diz. “A hemoterapia canina ainda \u00e9 muito pouco desenvolvida.”
\n<\/em><\/p>\n

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QUADRO: Tesouro biotecnol\u00f3gico<\/strong><\/p>\n

Os anticorpos monoclonais movimentaram Us$ 35 bilh\u00f5es em 2009, segundo a Bharat Book Bureau, empresa americana especializada em pesquisa de mercado. Embora a maioria seja usada em
\ndiagn\u00f3sticos, grande parte do faturamento vem dos que se destinam ao tratamento de doen\u00e7as graves e cr\u00f4nicas, como c\u00e2ncer e dist\u00farbios autoimunes, no que vem sendo chamado de \u201cterapia-alvo\u201d.<\/p>\n

O desenvolvimento de anticorpos monoclonais terap\u00eauticos \u00e9 ainda mais complexo, devido \u00e0
\npossibilidade de rea\u00e7\u00e3o imunol\u00f3gica grave no paciente. Para evitar esse risco, as farmac\u00eauticas investem na engenharia de anticorpos humanizados (no segmento diagn\u00f3stico, todos eles t\u00eam origem em c\u00e9lula animal).<\/p>\n

As ind\u00fastrias guardam a sete chaves os hibridomas que desenvolvem, mantendo \u201cbackups\u201d em pelo menos dois lugares. \u201c\u00e9 uma tecnologia suscet\u00edvel \u00e0 espionagem industrial\u201d, diz Elenice Deffune. A pesquisadora lembra que no fim dos anos 1980, quando estudava na Fran\u00e7a, o Instituto Pasteur utilizava o cofre de um banco para esse fim, antes de construir instala\u00e7\u00f5es adequadas na sua sede.<\/p>\n


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