Recentemente credenciado como orientador no Programa de Pós-Graduação em Farmacologia da UNICAMP, o Prof. Dr. Luís Gustavo Romani Fernandes investiga o aprimoramento da imunoterapia para o tratamento da alergia ao veneno de vespas no Brasil.

Nesta matéria, iremos nos aprofundar um pouco mais em suas pesquisas atuais, apresentando seus desafios e sua relevância para a sociedade. Além disso, a matéria é um convite para interessados em integrar o grupo de pesquisa do Prof. Luís, já que ele procura novos alunos de mestrado e doutorado, assim como bolsistas de treinamento técnico.

Graduado em Ciências Biológicas e doutor em Genética e Biologia Molecular, com área de concentração em Imunologia, pela UNICAMP, o Prof. Luís também realizou pós-doutorado na UNICAMP, no Laboratório de Imunologia Translacional (LIT) da Faculdade de Ciências Médicas (FCM) da UNICAMP, coordenado pelo Prof. Dr. Ricardo de Lima Zollner, e mais recentemente no Laboratório de Dermatologia e Alergia Experimental da Universidade Justus-Liebig (Giessen, Alemanha). Atualmente, é pesquisador e biologista do LIT. Desde o doutorado, pesquisa a regulação da resposta imunológica.

Hoje, o Prof. Luís tem como principal linha de investigação a avaliação dos mecanismos celulares e moleculares de regulação e ativação da imunidade inata e adaptativa dirigida aos alérgenos presentes nos venenos de himenópteros (abelhas, vespas e formigas). Nessa linha, possui auxílio à pesquisa da FAPESP (processo nº 24/23516-7), intitulado: “Avaliação do potencial uso de variantes hipoalergênicas derivadas dos alérgenos Poly p 1 e Poly p 5 do veneno da vespa Polybia paulista em protocolos de imunoterapia alérgeno-específicos”.

Quando uma picada pode se tornar fatal

Quem já assistiu ao filme “Meu Primeiro Amor”, de 1991, talvez ainda carregue traumas com a cena de uma das mortes mais inesperadas do cinema. Se você ainda não viu, sinto muito pelo spoiler. No filme, acompanhamos a amizade entre Vada (interpretada por Anna Chlumsky) e Thomas (Macaulay Culkin). A cativante história das crianças chega ao fim subitamente, quando Thomas é atacado por um enxame de abelhas. Ele é extremamente alérgico e, assim, sofre uma reação anafilática, o que leva à sua morte.

Como visto no filme, as picadas de himenópteros são potencialmente fatais em virtude do risco de anafilaxia. A anafilaxia é uma resposta exacerbada da reação alérgica que alguns pacientes podem apresentar. Pode ocorrer queda súbita da pressão arterial, falta de ar por fechamento das vias aéreas, inchaço, vermelhidão e coceira na pele (urticária), além de risco de morte em minutos.

O filme aborda um problema clínico real investigado pelo grupo de pesquisa, em investigações iniciadas pelo Prof. Zollner, em pacientes que apresentavam esse tipo de resposta. O grupo de pesquisa se dedicou a explorar tanto os componentes dos venenos que desencadeiam essas respostas, conhecidos como alérgenos, quanto os mecanismos da resposta imunológica envolvidos nessa reação.

Os limites das terapias atuais contra alergia a venenos

Atualmente, o tratamento da anafilaxia possui algumas limitações. O Prof. Luís comenta que: “Quando o paciente tem esse quadro, ele é tratado com fármacos que basicamente atuam nos efeitos: estabilizam o paciente e bloqueiam a reação anafilática, mas não modificam essa resposta ao longo do tempo. Há uma maneira de modificar a resposta, o que chamamos de imunoterapia.” A imunoterapia utiliza o próprio veneno para tratar a resposta ao veneno. Ao longo do tempo, ela consegue modificar a resposta imunológica para um perfil não prejudicial. Assim, quando o indivíduo for picado novamente, ele poderá continuar apresentando reações, mas o quadro será mais leve, diminuindo o risco de morte.

A imunoterapia já é utilizada em alguns locais do mundo, mas ainda precisa ser aprimorada. Ainda ocorrem efeitos adversos decorrentes da administração do veneno, como a resposta exacerbada durante o tratamento que alguns pacientes podem apresentar e a indução de respostas danosas a outros elementos do veneno, aos quais o paciente não apresentava reação anteriormente, fenômeno conhecido como sensibilização a novos alérgenos.

Por isso, o Prof. Luís, em seu projeto financiado pela FAPESP, busca aprimorar a imunoterapia por meio de uma abordagem que visa diminuir esses efeitos adversos. Ele explica: “A ideia é gerar os principais componentes do veneno que modulam a resposta: os alérgenos. Queremos gerar alérgenos modificados, capazes de modular a resposta, mas sem desencadear reações indesejadas. Essa estratégia é chamada de uso de variantes hipoalergênicas.”

Reescrevendo a “receita” do veneno

Atualmente, os pesquisadores já conseguem produzir em laboratório os alérgenos do veneno, sem precisar da vespa para isso. O Prof. Luís explica como é feito o processo: “Extraímos o RNA das glândulas de veneno das vespas, localizamos o gene dos alérgenos e clonamos esse gene em vetores de expressão.”

Este processo é como se os pesquisadores tivessem obtido uma cópia do “livro de receitas” que as vespas usam para produzir os componentes do seu veneno: o cDNA obtido a partir do RNA mensageiro das glândulas de veneno. Depois, identificam nesse livro apenas as páginas com as “receitas” que interessam: os genes específicos dos alérgenos. Por fim, entregam essas receitas a outros “cozinheiros” para produzir os alérgenos: os vetores de expressão. Esses vetores podem ser, por exemplo, bactérias (como a Escherichia coli), células de levedura ou até células de outros insetos.

A partir do gene clonado, os pesquisadores podem realizar mutações para obter a variante hipoalergênica por meio de engenharia genética. O segredo do processo é encontrar a região da molécula dos alérgenos chamada epítopo. Essa região é onde um tipo de anticorpo produzido pelo paciente, chamado imunoglobulina E, se liga. Essa ligação é a primeira etapa para iniciar a resposta anafilática. Por isso, é tão importante localizar os epítopos. Se a molécula do alérgeno for modificada de forma a não apresentar mais esse epítopo, não haverá ligação com a imunoglobulina E e, consequentemente, não ocorrerá resposta anafilática. Assim são construídas as variantes hipoalergênicas: moléculas de alérgenos modificadas para não causar uma resposta indesejada.

Retomando a metáfora do livro de receitas, realizar essas mutações é semelhante a modificar uma receita. Os pesquisadores precisam localizar a parte do gene responsável por produzir o epítopo, como se fosse a parte da receita que orienta a adicionar um ingrediente específico. Se esse ingrediente não é desejado, pode-se alterar a receita, removendo-o ou substituindo-o por outro. Essa alteração corresponde à mutação genética. Assim, uma receita (gene) que antes instruía a preparar um bolo de fubá com erva-doce (alérgeno original) pode ser modificada para retirar a erva-doce (epítopo), resultando em um bolo apenas de fubá (a variante hipoalergênica).

Por que estudar vespas brasileiras

Um grande interesse do estudo é a possibilidade de criar produtos imunoterápicos com potencial aplicação clínica futura em protocolos de imunoterapia. Atualmente, o tratamento é feito com produtos imunoterápicos importados, o que encarece significativamente o tratamento.

Outro ponto importante é utilizar vespas prevalentes no país. No cenário atual, a imunoterapia é feita com veneno de vespas comuns em outros países, como a vespa jaqueta-amarela (“yellow jacket”) dos Estados Unidos. Já em seu projeto, o Prof. Luís utiliza os alérgenos derivados do veneno da vespa Polybia paulista (marimbondo-paulistinha ou vespa-paulistinha), espécie conhecida pela frequência de acidentes, especialmente devido à sua agressividade e à adaptação a ambientes urbanos. Pode ser encontrada nos estados de São Paulo, Minas Gerais, Goiás, Mato Grosso e Paraná e até em outros países da América Latina, como a Argentina.

Os alérgenos escolhidos para gerar as variantes hipoalergênicas são os alérgenos Poly p 1 e Poly p 5 do veneno da Polybia paulista. O grupo de pesquisa do Prof. Luís, em parceria com o Prof. Dr. Mario Sergio Palma e com já aposentada Profa. Dra. Márcia Regina Brochetto Braga, ambos do Instituto de Biociências de Rio Claro (UNESP), realizou a caracterização imunológica e bioquímica desses alérgenos nas formas naturais e recombinantes, expressos em levedura. Estes são os alérgenos que mais frequentemente causam resposta anafilática no veneno.

Outro fator agravante para os casos de anafilaxia está relacionado às mudanças climáticas. O Prof. Luís alerta que estão surgindo cada vez mais casos de picadas por vespas em novas regiões: “Já foram descritos casos de anafilaxia no Alasca. […] As mudanças causadas pelo aquecimento global estão fazendo com que países mais frios comecem a registrar acidentes com espécies que antes não eram encontradas lá.” Assim, espera-se observar ainda mais picadas por espécies como a Polybia paulista e, consequentemente, mais casos de anafilaxia.

Do laboratório à possível aplicação clínica

Se, neste projeto, o uso de variantes hipoalergênicas na imunoterapia se mostrar seguras, o futuro é promissor. O Prof. Luís comenta: “Temos a ideia de transformar esse produto biotecnológico em uma nova formulação farmacêutica. Há um grande potencial de geração de patentes. Contatos com a Inova (Agência de Inovação da UNICAMP) já estão sendo feitos.” No entanto, o professor ressalta que são necessários muitos estudos antes do depósito de patente. No momento, estão sendo realizados estudos in vitro (sem uso de animais) e em animais de experimentação (camundongos). Somente então, o projeto poderá avançar para ensaios clínicos em humanos.

Prof. Luís destaca a importância de utilizar animais de experimentação: “Eu adoraria ter um sistema artificial ou in vitro que mimetizasse toda a complexidade da resposta anafilática. Infelizmente, ainda não temos esses modelos que permitem substituir o uso de animais.” O grupo utiliza modelos de resposta anafilática já bem padronizados, com camundongos da linhagem BALB/c que, quando expostos ao veneno, produzem uma resposta do padrão Th2: exatamente como ocorre em indivíduos alérgicos.

No momento, outro foco principal da pesquisa é garantir a segurança do uso das variantes hipoalergênicas. O Prof. Luís comenta: “Um ponto também importante que nosso projeto pretende avaliar é a toxicidade destes compostos. […] Um dos efeitos tóxicos dos venenos de himenópteros são lesões nos rins. Nosso laboratório está localizado no Centro Integrado de Nefrologia. Em parceria com a Profa. Dra. Marilda Mazzali, coordenadora do Laboratório de Investigação em Transplantes, e o Prof. Dr. Marcos Vinicius de Sousa, ambos nefrologistas, avaliaremos, no modelo experimental de camundongos, a toxicidade renal.” Somente após as variantes se mostrarem seguras em animais de experimentação os ensaios poderão avançar para humanos.

Atualmente, o projeto está na fase de localização dos epítopos. Alguns resultados preliminares sobre a produção in vitro dos alérgenos foram apresentados em outubro de 2025 no XLIX Congress of the Brazilian Society of Immunology (em Búzios, Rio de Janeiro) por Laís Stephanie Minati (mestranda) e Juliana de Assis Chagas (aluna de iniciação científica).  Outras alunas com bolsa FAPESP vinculadas diretamente no projeto são Beatriz Pinheiro Furlanetto (iniciação científica, processo nº 25/14584-1) e Milena Fajani Franchikoski (treinamento técnico, processo nº 25/20426-0).

O grupo abre vagas para novos pesquisadores

Atualmente, o Prof. Luís procura novos pesquisadores interessados em ingressar em seu grupo. O auxílio à pesquisa aprovado pela FAPESP conta com bolsas TT-1 e TT-3 (Treinamento Técnico níveis 1 e 3). Para essas oportunidades, o professor procura pessoas que estejam cursando (TT-1) ou que já tenham concluído (TT-3) graduação em áreas biológicas. Além disso, também busca futuros alunos de mestrado e doutorado.

Os pré-requisitos são: conhecimento básico, em nível de graduação, em Imunologia e Biologia Molecular; domínio de técnicas laboratoriais básicas (pipetagem, princípios dos imunoensaios e das análises moleculares, etc.); e vontade de aprender. Espera-se que os candidatos tenham perfil curioso e proativo na busca por novos artigos, técnicas e alternativas experimentais. Interessados devem entrar em contato através do e-mail luisgrf@unicamp.br.

Ao investir em variantes hipoalergênicas, a pesquisa do Prof. Luís busca aprimorar uma técnica terapêutica, tornando-a mais segura e acessível. Além disso, o projeto aponta para a construção de um caminho estratégico para a ciência brasileira: desenvolver tecnologia e soluções adaptadas à nossa realidade epidemiológica, fortalecendo a autonomia científica e farmacêutica nacional. Iniciativas como essa mostram como a pesquisa básica e translacional pode se transformar em inovação concreta, com potencial real de salvar vidas.

Para saber mais:

Imunoterapia

Polybia paulista (DOI: 10.5212/PUBL.BIOLOGICAS.V.26.I1.0001)

Poly p 1 (DOI: 10.1016/j.toxicon.2016.11.006)

Poly p 5 (artigo 1) (DOI: 10.3390/toxins13120850)

Poly p 5 (artigo 2) (DOI: 10.3390/toxins9090259)

Autoria:

Mia Schezaro Ramos

Farmacêutica. Doutora em Farmacologia. Jornalista científica, ilustradora, trans, nintendista, kpopeira e dependente de exercício físico para não pirar.