Diante da complexidade do tratamento da obesidade, pesquisadores da UNICAMP e do Centro de Pesquisa em Obesidade e Comorbidades (CEPID OCRC) investigam novas alternativas. Entre elas, o reposicionamento de medicamentos já aprovados para outras condições. Em um projeto temático multidisciplinar, o grupo do Prof. Dr. Gabriel Forato Anhê analisa como agonistas de receptores de melatonina, usados no tratamento de distúrbios do sono e do humor, podem impactar o metabolismo energético e o comportamento alimentar.

Para entender mais sobre o projeto, o Farmaco em Foco conversou com o Prof. Gabriel e dois de seus alunos, os doutorandos Carolina Namie Sato Cortezão e Yuri Richard Silva da Conceição.

Da fisiologia à inovação

Prof. Gabriel construiu sua trajetória acadêmica conectando fisiologia e farmacologia. Seu foco de pesquisa são os mecanismos endócrinos que regulam o metabolismo. Assim, já desenvolveu trabalhos que investigaram a obesidade e o diabetes, bem como sua relação com a gestação, a lactação e a alergia respiratória.

Prof. Gabriel é graduado em Farmácia-Bioquímica pela Universidade de São Paulo. Em seguida, concluiu o doutorado e o pós-doutorado em Fisiologia Humana pelo Instituto de Ciências Biomédicas da mesma instituição, aprofundando seus estudos na fisiopatologia do diabetes. Atualmente, é professor do Programa de Pós-Graduação em Farmacologia da Faculdade de Ciências Médicas da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP).

Atualmente, Prof. Gabriel é um dos pesquisadores principais do projeto temático financiado pela FAPESP (processo nº 23/01448-7): “A busca por novos alvos para a prevenção e tratamento da obesidade”. O projeto é coordenado pelo Prof. Dr. Licio Augusto Velloso e reúne uma equipe multidisciplinar que, além do Prof. Gabriel, conta com o Prof. Dr. Bruno Geloneze Neto e a Profa. Dra. Eliana Pereira de Araujo, todos pesquisadores da UNICAMP e do Centro de Pesquisa em Obesidade e Comorbidades (CEPID OCRC).

Neste projeto, os pesquisadores propõem investigar novos alvos na prevenção e no tratamento da obesidade. Com duração prevista até 2030, o estudo combina pesquisas em humanos e modelos experimentais e está estruturado em três eixos principais.

O primeiro eixo investiga o papel do hipotálamo, uma região do cérebro, na regulação da fome e do gasto energético. O segundo eixo avalia a função do tecido adiposo marrom (um tipo especial de gordura do corpo) como modulador do metabolismo. Por fim, o terceiro eixo investiga como o metabolismo do bebê é programado desde a gestação, influenciando o risco futuro de obesidade.

Assim, o projeto engloba diferentes abordagens para ampliar o conhecimento sobre a obesidade e, consequentemente, abrir caminho para estratégias terapêuticas mais eficazes contra a doença e suas complicações.

Por que nem todo tratamento funciona

A obesidade é uma doença complexa, o que dificulta o seu tratamento. Ela pode ter causas de diferentes naturezas. Por exemplo, pode ser decorrente de hipotireoidismo, de algum outro distúrbio no gasto energético, de compulsão alimentar, de fatores genéticos, entre outros.

Assim, não existe um único tratamento para a obesidade. Prof. Gabriel comenta: “Hoje nós vemos uma revolução das ‘canetas emagrecedoras’. Elas agem por uma via aparentemente comum para a maioria dos casos de obesidade, mas ainda assim tem uma parcela de pessoas que não são responsivas.”

Pesquisas mostram que aproximadamente 1 em cada 5 pessoas não responde ao tratamento com as “canetas emagrecedoras”, como Ozempic, Mounjaro e Wegovy. Isso reforça a importância da descoberta de novos tratamentos para a obesidade.

Muitas vezes, a obesidade está associada a distúrbios psicológicos e psiquiátricos. Eles podem impactar o ritmo alimentar da pessoa, levando a distúrbios alimentares. Esses casos contribuem para quadros de obesidade mais difíceis de tratar, especialmente os associados a uma condição chamada “síndrome da alimentação noturna” (em inglês: NES, “night eating syndrome”).

Essa síndrome é caracterizada por um grande desequilíbrio na distribuição das calorias consumidas ao longo do dia. Se 25% dessas calorias são ingeridas entre 20h e 5h, considera-se a presença dessa síndrome. Além do alto consumo durante a noite, também ocorre anorexia matutina, isto é, falta de apetite pela manhã. Apesar de mais rara, mesmo pessoas magras podem apresentar essa síndrome.

Prof. Gabriel explica: “Nessa síndrome, a pessoa tem compulsão por alimentos com alta densidade calórica e com muito sódio, açúcar e gordura saturada. Você nunca acorda a noite com vontade de comer uma maçã. ‘Ai, eu estou com vontade de comer uma salada, não consigo dormir’.”

Encontrar um tratamento especialmente para esses casos de obesidade é um desafio de longa data da medicina. É exatamente nesses casos que se concentram os esforços do grupo do Prof. Gabriel.

O potencial dos agonistas de melatonina

Prof. Gabriel explica sua participação dentro do projeto temático: “Tem uma série de alternativas farmacológicas que estão sendo estudadas. Eu, em especial, vou estudar aquelas drogas que já são aprovadas para outras finalidades.” Essas drogas são os agonistas dos receptores de melatonina. Elas atuam principalmente no hipotálamo, ativando as mesmas vias que a melatonina ativa em nosso cérebro.

A abordagem de utilizar essas drogas para o tratamento da obesidade pode parecer curiosa, mas já tem uma longa história. Prof. Gabriel estuda os efeitos da melatonina há anos, com foco no metabolismo energético. Ou seja, foca nos processos que o corpo utiliza para transformar os alimentos em energia.

Prof. Gabriel investiga o potencial de dois agonistas dos receptores de melatonina: a ramelteona e a agomelatina.

A ramelteona é o primeiro agonista seletivo dos receptores de melatonina MT1 e MT2. Ela é indicada exclusivamente para distúrbios do sono. A ramelteona é mais potente e tem uma meia-vida maior do que a melatonina. Isso significa que são necessárias doses menores de ramelteona em comparação à melatonina, e seus efeitos duram mais tempo.

Já a agomelatina é agonista dos receptores MT1 e MT2, mas também antagonista de receptores de serotonina 5-HT_2C. Ou seja, ela bloqueia os efeitos da serotonina do nosso corpo sobre esses receptores (um dos vários nos quais a serotonina pode atuar). A agomelatina é uma droga mais antiga que a ramelteona, sendo aprovada para uso no tratamento de distúrbios do humor, como a depressão.

Prof. Gabriel estuda o reposicionamento desses medicamentos para o tratamento da obesidade. Ele explica como essa ideia surgiu: “Eu escolhi estudar a agomelatina por que existem alguns ensaios clínicos de fase 3 com baixo número de voluntários que mostraram que pacientes deprimidos e diabéticos, que fizeram o uso de agomelatina como antidepressivo, apresentaram alguma melhora em alguns indicadores do controle glicêmico. Principalmente hemoglobina glicada.”

Ou seja, os pesquisadores realizaram estudos para confirmar que a agomelatina era eficaz no tratamento da depressão (ensaios clínicos de fase 3). Apesar de esse ser o objetivo principal, também foi observada melhora em parâmetros relacionados ao diabetes. Diabetes e obesidade estão intimamente relacionados, tanto que as “canetas emagrecedoras” são utilizadas no tratamento de ambas as condições. Assim, esses resultados sugeriram que a agomelatina pode ter uma ação adicional, além do controle do humor, que merece ser explorada.

Por outro lado, os ensaios clínicos com a ramelteona não demonstraram desfechos metabólicos relevantes. Ainda assim, como ela também é um agonista de receptores de melatonina, a investigação de seus efeitos sobre a obesidade permanece de interesse.

Quando o relógio biológico desregula

Mas por que investigar especificamente os agonistas de receptores de melatonina? Em seus estudos, Prof. Gabriel observou uma forte correlação entre distúrbios alimentares, obesidade e a produção de melatonina. Isso pode ser especialmente relevante ao considerarmos que os casos de obesidade mais difíceis de tratar são aqueles associados à síndrome da alimentação noturna.

Com sua ex-aluna, Dra. Juliana de Almeida Faria, Prof. Gabriel desenvolveu um modelo animal que simula a síndrome da alimentação noturna, no qual observaram resultados curiosos relacionados à produção de melatonina.

O primeiro ponto para entender esse modelo animal é saber que camundongos e ratos funcionam em antifase em relação aos humanos. Isso quer dizer que, enquanto os humanos são mais ativos e se alimentam mais durante o dia, esses roedores fazem isso durante a noite (fase escura). Já os humanos repousam à noite, enquanto esses roedores repousam durante o dia (fase clara).

No modelo experimental, durante o dia, a água dos animais é substituída por uma solução de frutose a 10%. Essa é uma concentração semelhante à encontrada na maioria dos refrigerantes comerciais. Prof. Gabriel explica: “Normalmente, o animal acorda ao longo do dia algumas vezes. Nisso, ao beber a água, ele bebe a frutose. Por ser doce, a frutose estimula o sistema de recompensa e, assim, estimula o animal a ficar acordado.”

Ele complementa: “Com o tempo, o animal fica acordado durante o dia, quando deveria estar dormindo. Enquanto o animal está acordado, ele acaba comendo ração também, se locomovendo, tendo maior gasto energético.”

Assim, é possível simular a síndrome da alimentação noturna nos animais. Nessa condição, humanos permanecem acordados à noite e se alimentam mais do que no restante do dia. O mesmo ocorre com os animais, mas, nesse caso, durante o dia, quando deveriam estar dormindo.

Nesse modelo, os pesquisadores observaram que os animais apresentaram uma série de alterações metabólicas, como a intolerância à glicose, associada ao diabetes tipo 2 e à obesidade. Além disso, também foi observada redução na produção de melatonina. Quando a melatonina era reposta, parte dessas alterações metabólicas era revertida.

Considerando a síndrome em humanos, algo semelhante deve ocorrer. Durante a noite, a luz (principalmente a luz azul e branca) inibe a produção de melatonina. A pessoa com a síndrome permanece acordada, se alimentando e, possivelmente, ativa. Nesse período, as principais fontes de luz são telas eletrônicas e lâmpadas. Assim, a produção de melatonina é inibida enquanto a pessoa se alimenta em horários incomuns para o organismo.

Novas gerações na pesquisa

Atualmente, dois doutorandos orientados pelo Prof. Gabriel trabalham com agonistas dos receptores de melatonina: Carolina Cortezão e Yuri da Conceição. Ambos investigam como o metabolismo pode ser programado.

Embora nenhum dos dois tenha trabalhado diretamente com obesidade durante o mestrado, ambos já tinham certa proximidade com o tema. Para eles, a curiosidade em pesquisar a área foi o principal motivador para ingressarem no laboratório.

Yuri comenta: “No mestrado eu comecei a desenvolver uma pesquisa sobres as alterações comportamentais no diabetes. Mas eu gostaria de ver algo mais aplicado ao tratamento da doença. Pesquisando, eu encontrei o currículo do Prof. Gabriel.”

Já no caso de Carolina, a curiosidade surgiu após uma conversa com o Prof. Gabriel, que foi membro da banca avaliadora de sua qualificação de mestrado. Ela comenta sua experiência anterior e proximidade com a área: “Eu não trabalhei exatamente com obesidade no mestrado, mas trabalhei com os neurônios POMC, que são importantes na inibição da ingestão alimentar e aumento no gasto energético”.

O impacto da dieta materna no cérebro

Yuri já está no doutorado há mais de 3 anos. Ele explica seu projeto: “Eu investigo a modulação do sistema de recompensa pelo consumo materno de dieta hiperlipídica.” Ou seja, ele investiga os filhos de mães obesas por consumirem dieta rica em gordura. Em especial, busca entender se o sistema de recompensa desses filhos será alterado. Esse sistema é um conjunto de áreas do cérebro que nos faz sentir prazer quando realizamos atividades que promovem bem-estar, como comer. Um sistema de recompensa alterado pode levar a distúrbios alimentares.

Nesse contexto, Yuri também investiga os efeitos do tratamento com ramelteona nesses filhotes, comparando os resultados entre machos e fêmeas. Curiosamente, ele observa que o medicamento apresenta respostas diferentes entre os sexos.

Prof. Gabriel comenta a importância dessa abordagem: “A farmacologia clássica investigava só os efeitos no sexo masculino e extrapolava os resultados para toda a população, incluindo para o sexo feminino. No entanto, a prevalência da síndrome da alimentação noturna não é a mesma entre homem e mulher, assim como de distúrbios psiquiátricos de compulsão alimentar.” Por isso, é importante quebrar essa tradição obsoleta da pesquisa em farmacologia.

O projeto de Yuri tem algumas particularidades que o tornam especialmente desafiador. Ele explica: “O mais difícil é que os experimentos são longos. Para eu saber se deu certo, eu tenho que esperar aproximadamente 6 meses. Eu preciso gerar a obesidade nos animais, para depois fazer o acasalamento e esperar a prole nascer. Nisso, eu preciso contar com algumas incertezas. Por exemplo, a fertilidade em obesas é menor. Às vezes conto com um número de animais que eu não consigo ter.”

Hipotálamo em desenvolvimento

Já Carolina acaba de iniciar seu projeto. Ela irá focar no hipotálamo de camundongos neonatos (recém-nascidos), em especial nos núcleos hipotalâmicos que controlam o gasto energético e a ingestão alimentar. Ela avaliará os efeitos da melatonina e dos agonistas dos receptores de melatonina sobre esses núcleos, observando a neurogênese (formação de novos neurônios) e a morte neuronal.

Carolina explica a abordagem: “A gente sabe que a melatonina tem o papel de estimular a neurogênese. Com a melatonina, a ramelteona e a agomelatina, vou investigar o papel dos receptores MT1 e MT2 na neurogênese. Ainda não se sabe qual desses receptores participa do processo.”

Assim, Carolina observará outro parâmetro da modulação do metabolismo. Em alguns de seus experimentos, ela simulará um evento que pode ocorrer durante ou após a gestação: a encefalopatia hipóxico-isquêmica, isto é, quando o cérebro não recebe sangue e oxigênio suficientes. Carolina explica: “Por exemplo, quando o cordão umbilical acabou enrolando no seu pescoço do feto.” Essa lesão pode afetar o hipotálamo e, assim, modular o metabolismo.

Melatonina ou agonistas?

Mas por que investigar o reposicionamento dos agonistas dos receptores de melatonina e não o uso da melatonina em si? Mesmo para os distúrbios do sono, caso no qual muitas pessoas utilizam melatonina, os agonistas podem ser uma opção mais adequada.

Hoje a melatonina é amplamente usada para distúrbios do sono. Prof. Gabriel comenta: “A melatonina ajuda a pegar no sono. Mas ela não tem efeito nenhum sobre a duração e qualidade do sono.” A forte publicidade em torno da melatonina passa a ideia de que ela melhora o sono como um todo. No entanto, problemas como despertares frequentes ou sono de baixa qualidade podem continuar ocorrendo.

Além disso, muitas pessoas com distúrbios crônicos do sono começaram a usar melatonina por conta própria e relataram a mesma frustração: ela “perde efeito” com o tempo. Esse fenômeno é comum, como explica Prof. Gabriel: “O problema é que mais de 90% da melatonina que ingerimos por via oral é metabolizada pelo mecanismo de primeira passagem. E isso é induzível.”

O efeito de primeira passagem é um evento que ocorre quando ingerimos um medicamento por via oral. Após a ingestão, o fármaco é levado até a corrente sanguínea, mas não é imediatamente distribuído para todo o corpo. Há um trajeto específico a ser percorrido.

Os vasos do trato digestório primeiro levam o medicamento ao fígado e só então ao restante do corpo. É como pegar um ônibus que precisa parar em um terminal para que você faça a conexão com outro que o levará ao destino final.

No fígado, o medicamento passa por um processo de metabolização. Nesse processo, enzimas modificam suas moléculas, facilitando sua excreção (por exemplo, pela urina) e reduzindo seus efeitos. Trata-se de um mecanismo do organismo para lidar com substâncias externas, permitindo sua eliminação de forma mais segura.

Como o Prof. Gabriel explicou, quase toda a melatonina passa por esse processo quando ingerida por via oral, restando apenas cerca de 10% para exercer efeito. Além disso, esse processo é induzível, ou seja, o organismo se adapta com o tempo, tornando o metabolismo mais eficiente. Assim, quanto mais melatonina é consumida e por mais tempo, maior será sua degradação, o que explica a perda de efeito ao longo do uso.

Ainda há outros problemas associados ao uso da melatonina. Prof. Gabriel comenta: “Tem estudos que mostram que altas doses de melatonina é teratogênico, então ela não pode ser consumida durante a gestação.” Uma substância teratogênica é aquela que pode causar alterações no desenvolvimento do bebê durante a gravidez.

Por esses motivos, a melatonina pode não ser a melhor alternativa para tratar distúrbios do sono e, consequentemente, também não ser a melhor opção no contexto da obesidade. A alternativa são os agonistas dos receptores de melatonina, que são capazes de ativar as mesmas vias da melatonina no organismo, mas sem os problemas associados ao efeito de primeira passagem.

Ao fim da entrevista, Prof. Gabriel deixa um recado destinado às pessoas que estão lutando contra a obesidade: “Não se sinta culpado. Quem é hipertenso não se sente culpado por ser hipertenso. Quem tem hipotireoidismo não se sente culpado por isso. Culturalmente, se atribui uma culpa por ser obeso, mas isso é um bloqueio para o tratamento. A obesidade tem causas complexas. Independentemente da causa, a pessoa não é culpada. Mesmo que a pessoa acorde à noite para comer. Mesmo que ela seja viciada em comer. O vício é uma doença.”

A presente matéria foi realizada com apoio da Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP), Brasil. Processo nº 25/17158-3. As opiniões, hipóteses e conclusões ou recomendações expressas neste material são de responsabilidade do(s) autor(es) e não necessariamente refletem a visão da FAPESP.

Para saber mais:

OCRC no Instagram

Tratamento com canetas emagrecedoras (DOI: 10.1136/bmjopen-2024-089477)

Síndrome da alimentação noturna (DOI: 10.1038/sj.ijo.0802186)

Modelo animal da síndrome da alimentação noturna (DOI: 10.3390/nu9040332)

Agomelatina em pacientes depressivos e com diabetes (DOI: 10.3390/ijms252312631) 

Agomelatina na obesidade e outros fatores metabólicos (DOI: 10.1016/j.biopha.2021.111807)

Melatonina e sindrome metabólica (DOI: 10.9789/2175-5361.rpcfo.v17.14086)

Autoria:

Mia Schezaro Ramos
Farmacêutica. Doutora em Farmacologia. Jornalista científica, ilustradora, trans, nintendista, kpopeira e dependente de exercício físico para não pirar.