Por décadas, acreditamos que o “volante” do nosso sistema cardiovascular estava principalmente nas mãos do sistema nervoso e de hormônios clássicos chamados de catecolaminas (como adrenalina e noradrenalina). Mas e se essa história estiver incompleta? Pesquisas recentes lideradas pelo farmacologista Prof. Dr. Gilberto De Nucci sugerem que novos mecanismos podem estar envolvidos. Nesta matéria, exploramos como o endotélio (a camada interna dos vasos) produz suas próprias moléculas para controlar a pressão arterial e os batimentos cardíacos independentemente do sistema nervoso.
Esta matéria possui duas partes para facilitar a compreensão desse tema complexo. Nesta primeira parte, vamos revisitar o que a fisiologia clássica dizia sobre o controle da função cardiovascular. Também exploraremos os primeiros experimentos do grupo do Prof. De Nucci que levaram a descobertas que vem desafiando a fisiologia clássica.
Uma carreira marcada por descobertas inovadoras
A trajetória do professor Gilberto De Nucci é um exemplo de como a ciência avança quando alguém decide questionar o que parece estabelecido. É graduado em Medicina pela Universidade de São Paulo (1981) e em Química e Tecnologia Farmacêutica pela Faculdade de Farmácia da Universidade Federico II (2010, Itália). Realizou doutorado em Farmacologia pelo Royal College of Surgeons of England (Universidade de Londres, 1986).
Ao longo dos anos, De Nucci consolidou-se como um dos pesquisadores mais influentes e produtivos do Brasil. Não à toa, ocupa posições como professor titular em diversas instituições: Unicamp, USP, Universidade Brasil, UNIMES e São Leopoldo Mandic. Além disso, é membro titular da Academia Brasileira de Ciências, da Academia Nacional de Medicina, da Academia Nacional de Farmácia e da Associação Brasileira de Cardiologia Translacional.
Prof. De Nucci construiu uma carreira internacional e multidisciplinar. Suas pesquisas transitam entre a farmacologia básica (focada em experimentos realizados em laboratório), clínica (focada nos efeitos em humanos) e translacional (focada em transformar descobertas da farmacologia básica em aplicações clínicas). Esta abordagem traz ainda mais relevância para suas descobertas, pois conecta diretamente experimentos de bancada com o desenvolvimento de novos tratamentos.
Possui contribuições importantes em diferentes áreas da farmacologia e fisiologia, como cardiovascular, inflamação e farmacocinética (trajeto que um medicamento percorre dentro do corpo). Seus estudos frequentemente conectam diferentes sistemas do organismo, mostrando como moléculas podem atuar de forma local e sistêmica ao mesmo tempo.
Mas, mais do que títulos, o que define a carreira do Prof. De Nucci é a forma como suas investigações parecem encarar o conhecimento científico: como algo sempre provisório. A ciência muitas vezes se apoia em interpretações que se tornam verdades absolutas e inquestionáveis. O papel do pesquisador é justamente testar esses limites.
Sua postura desafiadora das convenções da ciência ficou ainda mais evidente recentemente. Em uma de suas linhas de investigação mais provocativas, o Prof. De Nucci vem descobrindo que o endotélio é uma fonte ativa de catecolaminas, moléculas tradicionalmente associadas ao sistema nervoso.
Querido leitor, eu sei que joguei muitas palavras que podem ser novas para você, como “catecolamina” e “endotélio”. Mas me acompanhe nas seções seguintes desta matéria, onde tudo fará mais sentido.
O que diz a fisiologia clássica
Antes de entender como as descobertas recentes do Prof. De Nucci e seu grupo vêm revolucionando tudo o que sabemos, precisamos entender o que diz a fisiologia clássica. Fisiologia é a área da ciência que estuda o funcionamento normal dos organismos vivos. Aqui vamos focar na fisiologia cardiovascular, ou seja, no coração e nos vasos sanguíneos.
Antes das descobertas mais recentes pelo Prof. De Nucci, o controle da função cardiovascular era explicado por um modelo relativamente aceito por toda a comunidade científica e médica.
Basicamente, a função cardiovascular era controlada por dois grandes sistemas: o sistema nervoso autônomo e fatores produzidos pelo endotélio vascular. Juntos, eles seriam responsáveis por ajustar, em tempo real, a pressão arterial, o calibre dos vasos e o desempenho do coração (força e frequência dos batimentos).
Vamos começar falando do sistema nervoso autônomo, depois explicamos a participação do endotélio vascular. Isso porque acreditava-se que essa parte do sistema nervoso assumisse o papel central no controle cardiovascular. É como se o volante estivesse em suas mãos para definir, por exemplo, quando o coração deve bater mais rápido ou mais devagar.
O sistema nervoso autônomo é a parte do sistema nervoso responsável por controlar funções vitais que acontecem de forma automática, sem necessidade de controle consciente. Por exemplo, não precisamos pensar “coração, acelere os batimentos, pois agora estou correndo de um cachorro furioso”. É diferente, por exemplo, de quando pensamos “vou levantar a mão”.
Era estabelecido que o sistema nervoso autônomo regulasse processos como a frequência cardíaca, a pressão arterial, a respiração, a digestão e o calibre dos vasos sanguíneos, garantindo que o organismo se adapte rapidamente a diferentes situações.
As funções controladas pelo sistema nervoso autônomo precisam ser automáticas e inconscientes porque elas regulam aspectos fundamentais para o funcionamento correto do nosso corpo. Imagine se você precisasse pensar toda vez para fazer a digestão, por exemplo. Se você esquecesse, o que aconteceria?
Esse sistema é dividido em dois ramos principais: sistema nervoso simpático e parassimpático. Esse nome não tem nada a ver com ser simpático e agradável, mas sim porque esses dois sistemas “simpatizam”. Isto é, eles atuam em harmonia, de forma complementar.
O simpático é ativado em situações de luta ou fuga, como quando estamos em perigo, fazendo exercício físico ou tendo uma crise de pânico. Pense como seu corpo reage nessas situações: o coração bate mais rápido, você transpira mais, a boca fica seca e até seu pulmão parece que se expande, deixando você puxar muito mais ar. Isso tudo é efeito da ativação do simpático.
Já o parassimpático atua em condições de repouso, como quando estamos prontos para dormir ou quando nos sentimos moles após devorarmos um pratão de feijoada. O parassimpático reduz a frequência cardíaca, favorece a digestão e até a visão fica mais turva, preparando nosso corpo para tirar aquele cochilo.
Por isso dizemos que esses sistemas são complementares. Eles preparam o corpo para situações opostas, gerando respostas opostas. Por exemplo, enquanto o simpático acelera o coração, o parassimpático deixa os batimentos mais lentos. O equilíbrio entre esses dois sistemas permite o ajuste das funções do corpo em resposta às necessidades do momento.
Como o sistema nervoso simpático regula o coração e os vasos
Vamos nos aprofundar um pouco mais no controle da função cardiovascular pelo sistema nervoso simpático, pois é justamente essa área que as pesquisas do Prof. De Nucci têm revolucionado.
Dentro do modelo clássico da fisiologia, o sistema nervoso simpático é considerado um dos principais responsáveis pelo ajuste rápido da função cardiovascular. Sua atuação começa com a ativação de fibras nervosas que chegam ao coração e aos vasos sanguíneos, liberando moléculas chamadas catecolaminas das terminações nervosas.
As catecolaminas clássicas são noradrenalina (a principal envolvida na ativação simpática), adrenalina e dopamina. Uma vez liberadas, as catecolaminas se ligam a diferentes tipos de receptores no coração e vasos, desencadeando diversas respostas. Neste caso, esses receptores são os chamados adrenérgicos (um dos diversos grupos de receptores que existem no corpo).
No coração, as catecolaminas atuam principalmente sobre receptores adrenérgicos chamados de tipo β₁ (beta-1; uma categoria de receptores adrenérgicos). A ligação das catecolaminas a esses receptores do coração causa aumento da frequência cardíaca (efeito cronotrópico) e aumento da força de contração (efeito inotrópico).
Nos vasos, os efeitos variam conforme o tipo de receptor ativado. A ativação de receptores adrenérgicos tipo α (alfa; outra categoria de receptores adrenérgicos) leva à vasoconstrição (diminuição no calibre dos vasos), aumentando a pressão arterial.
Além disso, existem mecanismos de autorregulação. Receptores adrenérgicos presentes nas terminações nervosas (receptores pré-sinápticos), quando ativados pela ligação de catecolaminas, podem aumentar (receptores β₂) ou reduzir (receptores α₂) a liberação das próprias catecolaminas pela terminação nervosa. Isso funciona como um sistema inteligente, onde as próprias catecolaminas controlam sua liberação para que ela não seja exagerada.
O papel do óxido nítrico
Como comentado anteriormente, outro aspecto importante para a regulação da função cardiovascular é a produção de óxido nítrico pelo endotélio. O endotélio é a camada de células que reveste internamente os vasos sanguíneos.
O óxido nítrico tem um conjunto de propriedades muito únicas e valiosas: é extremamente pequeno (composto só por um átomo de nitrogênio e um de oxigênio), não tem carga elétrica e atravessa facilmente as membranas das células. É como se essas propriedades fornecessem ao óxido nítrico o poder de atravessar paredes dentro do nosso corpo.
Assim, uma vez produzido, o óxido nítrico sai rapidamente do endotélio e chega na musculatura lisa dos vasos. Basicamente, os músculos que que se contraem para deixar os vasos mais fechados (vasoconstrição), ou se relaxam para deixar os vasos mais abertos (vasodilatação). No caso, o óxido nítrico relaxa essa musculatura, levando à vasodilatação.
Um dos aspectos mais interessantes do óxido nítrico é que sua produção ocorre em resposta a estímulos mecânicos. O aumento do fluxo sanguíneo exerce uma força sobre o endotélio, que estimula a produção de óxido nítrico. O aumento do fluxo pode ocorrer, por exemplo, quando a ativação simpática faz um vaso contrair. Igual quando você coloca o dedo fechando parcialmente a saída de água de uma mangueira. O fluxo de água ficará mais forte.
No caso dos vasos, o aumento na produção de óxido nítrico em resposta ao aumento no fluxo sanguíneo permite que os vasos se ajustem continuamente às necessidades do organismo: quanto maior a vasoconstrição, maior o fluxo, maior a liberação de óxido nítrico e maior a tendência à vasodilatação para controlar esse efeito. Na prática, isso significa que o óxido nítrico atua de forma contrária às ações vasoconstritoras do sistema simpático, ajudando a reduzir a pressão arterial.
Os primeiros sinais de que havia algo além dos nervos
Assim, acreditava-se que as catecolaminas eram liberadas principalmente por terminações nervosas e que o endotélio exercia seu papel sobretudo por meio do óxido nítrico. No entanto, alguns resultados começaram a mostrar que essa história estava prestes a ganhar novos capítulos.
Tudo começou quando culturas de células endoteliais de aorta (o principal vaso do corpo) bovina demonstraram produzir e liberar noradrenalina e adrenalina. Até o momento, pensava-se que o endotélio não produzia catecolaminas, mas sim que elas vinham apenas das terminações nervosas.
Posteriormente, o grupo do Prof. De Nucci chegou a resultados surpreendentes. Seu grupo estudou a aorta da cobra-do-milho (Pantherophis guttatus). Observaram que a aorta se contraia em resposta à estimulação elétrica. Mas esse efeito desaparecia quando adicionavam bloqueadores dos receptores adrenérgicos. Até esse momento, tudo indicava que o efeito das catecolaminas sobre esses receptores estava sendo bloqueado, impedindo que elas produzissem a contração dos vasos.
No entanto, a contração persistia mesmo na presença de tetrodotoxina. A tetrodotoxina é uma toxina proveniente do peixe baiacu. Ela impede a liberação de catecolaminas pelo terminal nervoso. Se ela estava impedindo esse processo, então o que poderia estar se ligando aos receptores adrenérgicos e fazendo a aorta contrair?
Outro resultado curioso começou a dar pistas. Quando os pesquisadores removiam o endotélio desses vasos, eles também perdiam a capacidade de contrair. Logo, algo que vinha do endotélio estava sendo o responsável pela contração dos vasos.
Um resultado especialmente importante veio depois. Foi identificado que o endotélio de aortas isoladas estava liberando as catecolaminas clássicas (dopamina, noradrenalina e adrenalina). Ou seja, pela primeira vez o grupo do Prof. De Nucci observava que o endotélio também é capaz de liberar catecolaminas, não apenas os nervos simpáticos.
sse conjunto de evidências se estendeu para humanos em experimentos com vasos do cordão umbilical. A ideia inovadora foi proposta pelo pesquisador Dr. José Britto Júnior. Esse modelo é particularmente interessante por não possuir inervação. Os resultados mostraram que o endotélio desses vasos era capaz de produzir e liberar dopamina.
As novas catecolaminas endoteliais
A ideia de que o endotélio poderia produzir catecolaminas já vinha ganhando força com os experimentos em culturas celulares e em vasos sem inervação. No entanto, certos resultados apresentavam características que não eram explicadas pelas catecolaminas clássicas. Havia indícios de que outra molécula, ainda não identificada, poderia estar envolvida.
Resultados mostravam que a dopamina produzia contração de vasos do cordão umbilical. Essa contração era maior quando a produção de óxido nítrico era bloqueada. Como comentado anteriormente, o óxido nítrico produz relaxamento. Então, era possível que simplesmente o efeito vasoconstritor da dopamina estivesse sendo neutralizado pelo efeito vasodilatador do óxido nítrico.
Sabe-se que o endotélio produz óxido nítrico continuamente. Além disso, o óxido nítrico também é altamente reativo, interagindo com diversas outras moléculas do microambiente vascular.
Foi então que o Prof. Dr. Edson Antunes (colaborador de longa data do grupo do Prof. De Nucci) levantou uma hipótese que mudaria tudo: será que catecolaminas e óxido nítrico poderiam interagir, já que ambas estavam sendo produzidas pelo endotélio?
De fato, alguns outros pesquisadores já haviam demonstrado que o óxido nítrico era capaz de modificar quimicamente as catecolaminas, gerando as chamadas catecolaminas nitradas. Uma das primeiras evidências surgiu na Universidade Keio, no Japão, em estudos com cérebros de ratos. No estudo, os pesquisadores observaram a presença de uma nova molécula: a 6-nitronoradrenalina, resultado da associação de noradrenalina e óxido nítrico.
A partir da hipótese levantada, o grupo do Prof. De Nucci decidiu também investigar a presença das catecolaminas nitradas nos vasos de cordão umbilical. E assim confirmaram a presença da 6-nitrodopamina, mostrando que ela era produzida pelo endotélio.
Já nos primeiros experimentos, a 6-nitrodopamina mostrou resultados surpreendentes. Seus efeitos são opostos aos da dopamina. Enquanto a dopamina produz vasoconstrição, a 6-nitrodopamina produz vasodilatação. Isso explicava por que os efeitos vasoconstritores da dopamina eram atenuados quando a produção de óxido nítrico era bloqueada. Afinal, sem óxido nítrico também há menor transformação de dopamina em 6-nitrodopamina.
Ao longo desta primeira parte da matéria, vimos como o modelo clássico da fisiologia cardiovascular está sendo desafiado por resultados experimentais inesperados do grupo do Prof. De Nucci. O endotélio parece não ser apenas um regulador passivo, mas também uma fonte ativa de catecolaminas. Mais do que isso, ele produz uma nova catecolamina para a literatura: a 6-nitrodopamina. Essas evidências sugerem que o controle da função cardiovascular é mais complexo do que se imaginava.
Na segunda parte desta matéria, vamos explorar o que a descoberta da 6-nitrodopamina significa na prática. Você vai entender mais a fundo os efeitos cardiovasculares da 6-nitrodopamina. E também conhecerá os projetos atuais e as publicações mais recentes do grupo do Prof. Dr. Gilberto De Nucci. Ainda falaremos sobre quais são as próximas perguntas que estão guiando essas pesquisas. Afinal, se o endotélio também “fala” em catecolaminas, ainda há muito a descobrir sobre essa nova linguagem.
As pesquisas divulgadas nessa matéria contaram com financiamento FAPESP (processos nº 11/11828-4, 16/04731-8, 17/15175-1, 18/09765-3, 19/16805-4, 21/13593-6, 21/13726-6, 21/14414-8, 22/07737-8, 22/08232-7, 23/01376-6, 23/04217-6, 23/09792-9, 23/15165-7 e 23/16075-1) e CNPq (processos nº 303839/2019-8 e 140731/2013-0).
A presente matéria foi realizada com apoio da Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP), Brasil. Processo nº 25/17158-3. As opiniões, hipóteses e conclusões ou recomendações expressas neste material são de responsabilidade do(s) autor(es) e não necessariamente refletem a visão da FAPESP.
Para saber mais:
Matéria da Revista Pesquisa FAPESP sobre as novas catecolaminas
HALL, J. E.; HALL, M. E. Guyton & Hall: Tratado de fisiología médica. 14. ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2021.
Catecolaminas endoteliais (DOI: 10.1152/physiol.00020.2023)
Autoria:
Mia Schezaro Ramos
Farmacêutica. Doutora em Farmacologia. Jornalista científica, ilustradora, trans, nintendista, kpopeira e dependente de exercício físico para não pirar.