As pesquisas da Profa. Natália Ferreira Mendes revelam como diferentes áreas da ciência podem se encontrar para desvendar um dos maiores desafios da saúde pública atual: a obesidade. Com projetos que conectam neurociência, imunologia, metabolismo e biologia vascular, a pesquisadora investiga como dietas ricas em gordura desencadeiam inflamação no hipotálamo, região do cérebro responsável por controlar fome, gasto energético e funções hormonais. Seus estudos podem, no futuro, abrir caminho para novas estratégias terapêuticas contra a obesidade.

A cientista que conecta cérebro, metabolismo e inflamação

A trajetória acadêmica da Profa. Natália se inicia na graduação em Nutrição pela Universidade Federal de São Paulo. Realizou ainda parte da graduação em Portugal, com passagem pela Universidade Católica Portuguesa e estágio em Nutrição Experimental na Universidade do Porto. Após isso, fez mestrado e doutorado na Unicamp. Durante o doutorado, desenvolveu parte da pesquisa no Beth Israel Deaconess Medical Center, instituição vinculada à Harvard Medical School.

Atualmente, atua como pesquisadora no Departamento de Medicina Translacional da Faculdade de Ciências Médicas (FCM) e do Centro de Pesquisa em Obesidade e Comorbidades (OCRC) da Unicamp, além de docente do Programa de Pós-Graduação em Farmacologia da FCM da Unicamp. Hoje, coordena projetos de pesquisa financiados pela FAPESP.

Os projetos de Profa. Natália são particularmente ambiciosos. Eles conectam obesidade, questões hormonais, inflamação e neurociência. Profa. Natália comenta: “a minha formação acadêmica foi me levando pra diferentes lugares que foram me dando um certo conhecimento de coisas distintas. Por isso eu planejei um projeto que trouxesse tudo aquilo que eu tinha de experiência.”

Profa. Natália aborda diversos aspectos que ocorrem na inflamação do hipotálamo associada a uma dieta rica em gordura: alterações nos vasos sanguíneos, a formação de novos neurônios, o recrutamento de células imunes e como tudo isso acaba impactando o metabolismo. Ela explica: “Eu busco entender como essas alterações estruturais do hipotálamo estão envolvidas na regulação da inflamação hipotalâmica.”

Quando a gordura inflama o cérebro

Os projetos de Profa. Natália são particularmente complexos por envolverem muitas áreas do conhecimento. Então, apertem os cintos, pois entender suas pesquisas será uma longa jornada. Vamos começar do começo: o que acontece quando uma pessoa ou animal consome uma dieta rica em gordura, o que chamamos de dieta hiperlipídica?

Uma das consequências dessa dieta, que é o foco dos estudos de Profa. Natália, é a inflamação do hipotálamo. O hipotálamo é uma região do cérebro importante para controlar fome, sono, gasto energético, entre outras funções. Assim, o hipotálamo está diretamente ligado à obesidade, especialmente quando ocorre sua inflamação.

Isso porque a inflamação hipotalâmica acaba trazendo diversas alterações estruturais e funcionais no hipotálamo. Como, por exemplo, a resistência à insulina e à leptina, hormônios que agem no hipotálamo para regular a fome e o gasto energético. Se você tem mais fome e menos gasto energético, seu corpo irá acumular o excesso de energia obtida pela alimentação na forma de gordura, levando à obesidade.

No caso da inflamação causada pelo consumo de dieta hiperlipídica, as alterações se intensificam com o tempo. Ou seja, quanto mais tempo mantemos a dieta desbalanceada, maiores as consequências.

Outra consequência, observada em camundongos, é a chamada apoptose, a morte de neurônios do hipotálamo que deveriam regular a ingestão de alimentos. Se ocorre a morte desses neurônios, a pessoa ou o animal acaba desenvolvendo compulsão alimentar, isto é, perda no controle da ingestão de alimentos, levando a episódios em que se come muito em pouco tempo.

Hoje existem linhas de pesquisa que estudam a neurogênese, que é o processo de formação de novos neurônios. A neurogênese poderia reverter os efeitos da apoptose, repondo os neurônios que morreram. Profa. Natália comenta: “Por isso que existem linhas de pesquisa como a minha. A gente tenta entender como que esses neurônios podem ser formados novamente.”

Como o hipotálamo cria novos neurônios

Para nos aprofundarmos em todas as consequências da inflamação hipotalâmica, antes precisamos entender um pouco mais da anatomia do sistema nervoso central, onde está localizado o hipotálamo.

O sistema nervoso central possui um líquido chamado líquor, que ajuda a proteger, nutrir e transportar substâncias importantes para os neurônios. O líquor circula por estruturas chamadas ventrículos, que são quatro no total. O hipotálamo fica em volta do terceiro ventrículo. Profa. Natália explica: “É como se o hipotálamo fosse uma bola e por dentro dele passasse um cano.”

Na “parede desse cano”, estão células chamadas tanicitos. Elas têm contato com o que está circulando no líquor e com o hipotálamo. Os tanicitos também estão presentes em uma região abaixo do hipotálamo, chamada iminência mediana. Profa. Natália comenta: “É onde o cano acaba, digamos assim. A iminência mediana é uma porção bem pequenininha que não faz parte do hipotálamo.” Lá, os tanicitos também fazem contato com vasos sanguíneos, além do líquor.

Ao perceber alterações nas substâncias presentes no líquor e no sangue, os tanicitos conseguem comunicar isso ao hipotálamo. Um desses sinais enviados pelos tanicitos é responsável por coordenar a formação de novos neurônios. Isso ocorre especialmente na região do hipotálamo que regula a fome e o gasto energético, chamada núcleo arqueado.

Isso só é possível porque, ao redor dos tanicitos, encontram-se células progenitoras, capazes de se transformar em outros tipos celulares, como neurônios. Com a sinalização dos tanicitos, essas células progenitoras são orientadas sobre no que devem se transformar e para onde devem ir.

A “peneira” do cérebro

Outra forma de proteger o sistema nervoso central é a barreira hematoencefálica. Ela é uma espécie de filtro na parede dos vasos sanguíneos que controla o que pode sair do sangue e entrar no sistema nervoso. No entanto, a barreira hematoencefálica não está presente na eminência mediana que comentamos anteriormente.

Profa. Natália explica: “É como se as células endoteliais fossem todas furadinhas, como uma peneira. Falamos que essas células são fenestradas. Isso faz com que muita coisa chegue rapidamente do sangue ali na eminência mediana.”

Quando a gente dá uma dieta rica em gordura, a barreira hematoencefálica fica mais “frouxa”. Isso acaba acarretando uma maior entrada de ácidos graxos (gorduras e óleos) e outras coisas que a gente não gostaria que entrassem. Profa. Natália comenta: “É como se fosse uma avalanche de coisas chegando no hipotálamo.”

Quando há entrada de ácidos graxos, as chamadas células da glia os resgatam para metabolizá-los. Ou seja, as células da glia funcionam como uma equipe de limpeza e reciclagem do cérebro, tentando processar esse excesso de gordura. Só que, nesse processo, essas células liberam as chamadas citocinas inflamatórias, moléculas que funcionam como “sinais de alerta” que dão início à inflamação do hipotálamo.

Além disso, nesse processo, as células da glia também produzem quimiocinas. As quimiocinas são como um “GPS químico”, guiando células do sistema imunológico até o local onde está acontecendo uma inflamação. Agora a história vai ficar ainda mais complexa, pois temos novos protagonistas entrando em cena: os monócitos, células do sistema imunológico que são atraídas ao hipotálamo durante a inflamação.

Monócitos entram em cena

Monócitos são células de defesa do sistema imunológico. Muitos monócitos estão circulando no sangue, mas eles também estão presentes na medula espinhal. Isso porque, durante a gestação, quando ainda somos embriões, esses monócitos são direcionados para a medula espinhal e lá ficam até serem “convocados”.

Digo “convocados”, pois os monócitos atuam como “soldados de patrulha” do organismo. Quando detectam sinais de inflamação em alguma região do corpo, eles migram para lá para participar desse processo. Esses “sinais de inflamação” são justamente a liberação de quimiocinas, que comentamos anteriormente.

No contexto da inflamação hipotalâmica, temos monócitos ricos em CCR2. CCR2 é um receptor que fica na superfície do monócito e é capaz de detectar as quimiocinas. Quando o CCR2 detecta a quimiocina, ele diz para o monócito para onde ele tem que ir, ou seja, onde está inflamado e liberando quimiocinas. É como se as quimiocinas fossem um perfume e o CCR2 fosse o nariz dos monócitos, farejando esse odor e onde ele está mais forte (no caso, o hipotálamo inflamado).

Acontece que as quimiocinas têm uma ligação muito específica. É como se existissem vários perfumes diferentes (diferentes tipos de quimiocinas) e vários narizes diferentes e especializados em farejar cada perfume (os receptores). Então, por exemplo, somente o receptor CCR2 vai detectar a quimiocina CCL2.

Em suas pesquisas, Profa. Natália observou que uma combinação específica entre receptores e quimiocinas é especialmente importante na inflamação hipotalâmica: os receptores CXCR4 e a quimiocina CXCL12. Curiosamente, os receptores CXCR4 estão principalmente nos tanicitos, células que comentamos anteriormente e que são importantes para sinalizar a formação de novos neurônios. Já a quimiocina CXCL12 está principalmente nas células endoteliais, que formam as paredes internas dos vasos sanguíneos.

Ou seja, provavelmente os tanicitos e as células endoteliais interagem de alguma forma através dessa via CXCR4/CXCL12. No hipocampo (outra região do cérebro), já foi visto que essa via está envolvida na formação de novos neurônios. Por isso, Profa. Natália decidiu investigar a importância dessa via para a formação de novos neurônios também no hipotálamo.

Profa. Natália comenta a importância desse estudo: “Vamos supor que realmente a gente consiga demonstrar que a CXCR4 esteja participando da neurogênese no hipotálamo. Se você conseguir bloquear ou estimular o CXCR4, você consegue modular esse receptor e, assim, a neurogênese. Se a gente ver que essa neurogênese é benéfica para o tratamento da obesidade, a gente consegue aumentá-la. Ou o contrário, reduzi-la se ela for um problema.”

Ou seja, entender a importância desta via CXCR4/CXCL12 para a formação de novos neurônios no hipotálamo pode abrir portas para novos tratamentos para a obesidade. Mas, como a Profa. Natália comentou, antes é necessário entender exatamente como ocorre a formação dessas novas células, porque pode ser que isso não seja tão positivo assim.

Nem todo novo neurônio é uma boa notícia

Hoje já se sabe que o hipotálamo tem a capacidade de formar novos neurônios, mas existe um grande problema: não se sabe se as novas células formadas irão assumir a função de neurônios. Elas também podem se tornar outras células, que podem inclusive intensificar os efeitos negativos da inflamação. Saber exatamente o que está acontecendo é fundamental.

Profa. Natália explica: “Quando a gente dá uma dieta hiperlipídica, uma das coisas que acontecem é um processo que a gente chama de gliose.” Gliose é quando as células imunes do cérebro, como as células da glia, ficam muito reativas. Elas acabam se multiplicando e aumentando de tamanho, formando uma “cicatriz no cérebro”.

Profa. Natália complementa: “Então, quando a gente tá pensando em neurogênese a gente também pode estar falando de formação de novas células que não são neurônios necessariamente, mas sim essas células imunes”.

Ou seja, precisamos entender como ocorre a neurogênese e se ela é benéfica ou maléfica para o paciente. Após saber isso, podemos definir qual seria a melhor alternativa terapêutica: estimular ou inibir a neurogênese. E, como comentado anteriormente, a via CXCR4/CXCL12 pode ser uma rota promissora para esse tratamento. É exatamente nessa questão que focam os projetos dos mestrandos Igor Vinicius Sousa Cavalheiro e Vinicius Stefanini Mantovan.

Uma nova geração investigando a obesidade

Ambos, Igor e Vinicius, realizaram graduação em Biomedicina pela Universidade São Francisco (campus Campinas) e se conheceram antes de integrar a equipe da Profa. Natália.

Igor integrou a equipe primeiro, ainda na iniciação científica. Ele conta um pouco dessa trajetória. Inicialmente, ele trabalhava com programação metabólica, verificando como as alterações no hipotálamo que levam à obesidade são formadas desde a gestação.

Hoje, Igor trabalha com animais adultos. Ele conta um pouco mais sobre as diferenças entre suas pesquisas de iniciação científica e mestrado: “Eu trabalhei com o hipotálamo e fiquei bem interessado por quantas coisas ele orquestra no metabolismo em si. Então, no mestrado, a gente quis aprofundar um pouco mais nas alterações nessa região e como elas se sustentam na vida adulta.”

Já Vinicius integrou a equipe um pouco depois. Ele explica: “Eu vim de outro laboratório, em uma área totalmente diferente. Nada envolvendo obesidade. E eu quis migrar de área. Eu já tinha bastante interesse pela imunologia. Então eu descobri a Profa. Natália através do Igor e outros colegas. Ela me apresentou o projeto de iniciação científica e me agradou muito. Juntou a vontade de fazer pesquisa científica com o interesse pelo sistema imune.”

A engenharia genética por trás da pesquisa

Hoje, os projetos de ambos se complementam, como comenta Vinicius: “Ele trabalha com o receptor e eu trabalho com o ligante”. Isso porque o foco de Igor está no receptor CXCR4 nos tanicitos, enquanto Vinicius foca na quimiocina CXCL12 no endotélio.

Nesse contexto, em alguns dos seus experimentos, Igor e Vinicius impedem que suas células de interesse (tanicitos e endotélio) expressem esses receptores/quimiocinas, entre outros componentes. Isso só é possível graças a uma abordagem bem intrincada chamada sistema Cre-Lox.

O sistema Cre-Lox é uma técnica de engenharia genética usada para modificar genes específicos de forma controlada. Assim, os pesquisadores podem modificar o DNA de regiões específicas do animal, fazendo com que as células daquela região não consigam mais produzir algum componente.

Esse sistema recebe esse nome pois combina enzimas Cre com “marcadores” Lox. É como se o DNA fosse um livro. Os “marcadores” Lox são como dois marca-páginas colocados para indicar o começo e o fim de algum trecho deste livro. Já a enzima Cre é como uma tesoura inteligente, que sabe que tem que cortar exatamente os trechos indicados pelos marcadores “Lox”.

Mas isso não pode acontecer em todas as células do corpo. No caso de Igor, por exemplo, ele quer “cortar” apenas o DNA dos tanicitos. Aí é que entram os vírus. Eles guiam as enzimas Cre até os tanicitos, para que ajam apenas lá. É como se aquelas tesouras inteligentes fossem levadas por drones até uma prateleira específica de livros em uma biblioteca e ordenassem: “Só corte as páginas marcadas dos livros que estão aqui”.

Igor e Vinicius revelam que essa técnica traz alguns dos maiores desafios de seus projetos. Além das dificuldades em dominar a técnica, há muita burocracia que controla a compra e o uso tanto dos vírus quanto dos animais geneticamente modificados. Igor comenta: “A gente começou todo o processo antes mesmo do meu mestrado para que, quando eu começasse, eu já tivesse os animais, o vírus e tudo mais. Só para ter a linhagem dos animais demorou cerca de um ano.”

Trabalhar com o sistema Cre-Lox ainda traz outro obstáculo: são muitas etapas até os pesquisadores coletarem algum resultado de sua pesquisa. Após receber os camundongos da linhagem específica, os pesquisadores precisam inocular o vírus, esperar que os animais cheguem à fase adulta e ainda alimentá-los com a dieta hiperlipídica pelo tempo adequado. Tudo isso faz com que demore até quatro meses para os pesquisadores obterem seus resultados.

Machos, fêmeas e as diferenças na obesidade

Além dos projetos de Igor e Vinicius, o grupo da Profa. Natália ainda pesquisa outros aspectos da obesidade. Nesse contexto, um dos interesses da Profa. Natália está no dimorfismo sexual, isto é, nas diferenças observadas entre animais machos e fêmeas.

Em seus experimentos, já foi observado que há diferença entre o padrão de monócitos (os “soldados de patrulha” que comentamos anteriormente) atraídos para o hipotálamo durante a inflamação. Por esse, entre outros resultados, a Profa. Natália sempre busca observar se seus resultados indicam diferenças entre os sexos.

Profa. Natália conta que, nos humanos, diferenças também são observadas: “Em geral, as mulheres têm um maior percentual de gordura corporal. E muitas vezes elas também acabam sendo mais suscetíveis a ganhar peso e ter alterações desencadeadas pelo consumo exacerbado de gorduras.”

Ela levanta um possível responsável: “A minha aposta é nos hormônios. Por isso que eu tenho também alguns projetos que estudam a influência dos hormônios sexuais femininos nessas modulações do hipotálamo. O hipotálamo tem um papel não só de regular peso e balanço energético, mas também de regular a parte reprodutiva.”

Ela complementa: “As mulheres têm os ciclos menstruais. E esses ciclos são regulados diretamente por hormônios. E quem regula isso são neurônios do hipotálamo. E justamente esses neurônios fazem contato com outros neurônios do hipotálamo, que regulam a fome, o sono, etc.”

Além disso, a Profa. Natália também investiga a obesidade em humanos. Ela comenta: “A gente tem também um projeto no Centro de Atenção Integral à Saúde da Mulher da Unicamp (CAISM) onde pegamos o sangue do cordão umbilical de recém-nascidos de mães que têm obesidade e que não têm obesidade para avaliar as diferenças”. Além disso, os pesquisadores também avaliam os hábitos alimentares dessas mães.

Da Unicamp ao Canadá

A Profa. Natália ainda tem colaboração internacional com a Université Laval, no Canadá, em especial com a Profa. Caroline Ménard. Essa parceria é financiada pela Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo pela modalidade SPRINT (São Paulo Researchers in International Collaboration), que, em português, significa “pesquisadores de São Paulo em colaboração internacional”.

Profa. Natália conta um pouco de como essa parceria foi estabelecida: “Um dia vendo um artigo, eu decidi mandar um e-mail pra Profa. Caroline para tirar dúvida sobre uma técnica. Ela respondeu super rápido e simpática. Surgiu uma possibilidade de aplicar para o SPRINT da FAPESP. Como a Profa. Caroline é bastante experiente com a parte de vasos no sistema nervoso central, entrei em contato com ela, que foi super solícita.”

Profa. Natália conta o que será desenvolvido no Canadá: “A gente tem nessa parte do CXCL12 no endotélio. Vamos fazer essa análise lá, porque eles têm uns microscópios de super resolução e a Profa. Caroline vai me ajudar com isso. Na verdade, ela é mais voltada pra parte psiquiátrica. Estuda alterações vasculares, mas também muito a parte comportamental.”

O projeto prevê que a Profa. Natália fique 45 dias no Canadá.

O que move uma pesquisadora

Ao fim da entrevista, Profa. Natália conta um pouco mais sobre o que a motiva a trabalhar com pesquisa científica: “É algo que eu gosto muito de fazer. Porque eu acho que só faz pesquisa científica quem gosta. Porque, em termos financeiros, é tudo muito incerto. E a gente não tem o reconhecimento que deveria.”

Ela traz outro motivo: “Outra coisa que me deixa muito feliz é ver como eu posso participar do crescimento profissional das pessoas. É muito interessante você ver o crescimento dos alunos. Você vê o aluno que chega na iniciação científica cru, que nunca falou em público, nunca pegou numa pipeta. E você vê os meninos hoje apresentando, falando inglês e ensinando um pro outro.”

Ela complementa: “Eu fico muito feliz de poder fazer isso. De estimular que eles tenham essa experiência positiva com a ciência. Ao longo dos anos eu acumulei várias experiências boas e ruins com orientadores. Então eu tento sempre filtrar o que eu acho que é bom pra passar pros alunos.”

Mais do que compreender a obesidade, a trajetória da pesquisadora também evidencia como a ciência é construída coletivamente: pela curiosidade, pela colaboração e pela formação de novas gerações de cientistas.

 

As pesquisas divulgadas nessa matéria contaram com financiamento FAPESP (processos nº 23/07393-0, 24/18774-7, 24/09484-5, 24/00572-9, 25/11576-8, 25/12765-9, 22/06282-7, 25/11437-8, 25/00121-0 e 26/02312-0).

A presente matéria foi realizada com apoio da Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP), Brasil. Processo nº 25/17158-3. As opiniões, hipóteses e conclusões ou recomendações expressas neste material são de responsabilidade do(s) autor(es) e não necessariamente refletem a visão da FAPESP.

 

Para saber mais

Inflamação do hipotálamo na obesidade:

Artigo 1 – em Inglês (DOI: 10.1159/000153423)

Artigo 2 – em Português (DOI: 10.1590/S0004-27302012000600001)

Neurogênese no hipotálamo:

Tese em Português

Artigo em Inglês (DOI: 10.1186/s12974-021-02242-8)

Recrutamento de células imunes para o hipotálamo inflamado:

Artigo 1 – em Inglês (DOI: 10.7554/eLife.95044)

Artigo 2 – em Inglês (DOI: 10.3390/ijms22052256)

Tese de doutorado da Profa. Natália

Matéria na Agência FAPESP

Autoria:

Mia Schezaro Ramos
Farmacêutica. Doutora em Farmacologia. Jornalista científica, ilustradora, trans, nintendista, kpopeira e dependente de exercício físico para não pirar.