Na última matéria do blog Farmaco em Foco, mostramos como a descoberta de catecolaminas produzidas pelo endotélio vascular começou a desafiar uma das ideias mais clássicas da fisiologia. Agora, uma nova publicação liderada por pesquisadores da Universidade Estadual de Campinas aprofunda essa revolução conceitual e revela os principais efeitos fisiológicos dessas “novas catecolaminas” em diferentes órgãos do corpo.
O trabalho acabou de ser publicado (maio de 2026) no British Journal of Pharmacology, uma das revistas mais tradicionais e influentes da área de farmacologia no mundo. Ele conta com a autoria de quatro docentes do Programa de Pós-Graduação em Farmacologia da Unicamp: Profa. Mariana Gonçalves de Oliveira, Prof. Edson Antunes, Profa. Fabiola Zakia Monica e Prof. Gilberto De Nucci.
O artigo reúne todas as evidências dos últimos anos sobre as chamadas novas catecolaminas, principalmente a 6-nitrodopamina e a 6-cianodopamina. A publicação mostra como essas moléculas participam diretamente do controle cardiovascular, da ereção peniana, da ejaculação e do funcionamento do trato urinário e respiratório.
Nesta segunda parte da matéria, explicaremos as principais ações das novas catecolaminas apresentadas na publicação. O Farmaco em Foco também entrevistou o líder por trás dessas descobertas: Prof. Gilberto De Nucci.
O endotélio deixou de ser “revestimento” há muito tempo
A descoberta de que o endotélio seria capaz de produzir e liberar suas próprias catecolaminas vai muito além de contradizer tudo o que a fisiologia clássica defendia. Essa descoberta explica fenômenos que ainda eram um mistério.
Um desses casos são os órgãos transplantados. Após o transplante, os órgãos perdem a inervação original. No entanto, mantêm suas funções fisiológicas. Por exemplo, a frequência dos batimentos de um coração transplantado continua acelerando quando a pessoa faz algum exercício físico, como correr. A fisiologia clássica diria que esse efeito ocorre pela estimulação por nervos simpáticos. Mas como isso seria possível se o coração transplantado não está inervado?
Por isso, faz tanto sentido que o endotélio seja capaz de liberar catecolaminas para produzir esses efeitos nos órgãos transplantados, independentemente da inervação. Tudo começou com a descoberta da 6-nitrodopamina endotelial, mas essa história estava apenas começando.
6-cianodopamina: veneno ou molécula fisiológica?
Se a descoberta da 6-nitrodopamina já parecia desafiar os livros de fisiologia, a identificação da 6-cianodopamina, que ocorreu depois, levou essa história ainda mais longe.
A 6-cianodopamina foi identificada no endotélio do coração de ratos e coelhos, assim como no ducto deferente (tubo do sistema reprodutor masculino responsável por transportar os espermatozoides dos testículos até a uretra durante a ejaculação) de ratos e humanos, além da circulação de humanos.
O mais curioso dessa molécula é que ela contém um grupo cianeto. Este é um composto historicamente associado a efeitos tóxicos, muito lembrado como um veneno. O cianeto impede as células de utilizarem oxigênio para produzir energia. Isso faz com que órgãos vitais, como cérebro e coração, parem de funcionar rapidamente, levando à morte.
No entanto, estudos recentes mostram que pequenas quantidades de compostos relacionados ao cianeto podem existir naturalmente no corpo. A importância dessas moléculas para o funcionamento do organismo ainda é pouco compreendida. Talvez a 6-cianodopamina seja a chave para responder a essa pergunta.
Efeitos vasculares: onde tudo começou
Os primeiros efeitos estudados foram as ações vasculares da 6-nitrodopamina. Os estudos mostram que a molécula atua de forma extremamente potente sobre a musculatura dos vasos sanguíneos.
Em modelos experimentais, a 6-nitrodopamina promoveu intenso relaxamento vascular. Esse efeito tem potência superior à do vasodilatador clássico acetilcolina (mediador do sistema nervoso parassimpático, discutido na parte 1 desta matéria). Ou seja, é necessária muito menos 6-nitrodopamina do que acetilcolina para produzir o mesmo relaxamento nos vasos.
O mais surpreendente é que esses efeitos parecem ocorrer por mecanismos diferentes da via tradicional do óxido nítrico, o que não seria esperado, já que a 6-nitrodopamina deriva da associação de óxido nítrico com a dopamina.
O mecanismo do óxido nítrico produzir vasodilatação é considerado a principal via para produzir esse efeito há muitos anos. Saber que a 6-nitrodopamina é capaz de agir por outro caminho completamente diferente para produzir o mesmo efeito, revoluciona a fisiologia e abre a possibilidade de novos alvos para futuros medicamentos.
Além de relaxar vasos, a 6-nitrodopamina também regula intensamente a ação vascular da dopamina. Nos experimentos, a 6-nitrodopamina reduziu a contração induzida pela dopamina, sem interferir nas ações das outras catecolaminas clássicas (noradrenalina e adrenalina).
Ou seja, as catecolaminas clássicas (dopamina, noradrenalina e adrenalina) causam contração dos vasos. Até o momento, qualquer molécula que impedia esse efeito (antagonistas) não diferenciava entre as catecolaminas clássicas. Isso é, os antagonistas impediam a contração produzida por todas catecolaminas. A 6-nitrodopamina é o primeiro antagonista seletivo para a contração vascular produzida pela dopamina.
Isso é extremamente relevante. Quando descobrimos uma molécula com efeito altamente seletivo, ela abre o potencial para desenvolver tratamentos melhores. Quando mais seletiva a ação de um medicamento, menos efeitos indesejados ele vai produzir. Isso porque ele está agindo apenas onde você quer que ele aja.
Por exemplo, antidepressivos tricíclicos, como a amitriptilina, tratam a depressão por agir nas vias da serotonina e noradrenalina em nosso cérebro. Mas eles são poucos seletivos, também interferindo em vias das catecolaminas e acetilcolina em outras partes do corpo. Esses outros efeitos fazem com que esses antidepressivos causem boca seca, constipação e alterações na ejaculação.
O coração também produz catecolaminas
As novas catecolaminas também demonstraram efeitos marcantes sobre o coração. Segundo os estudos revisados pelos pesquisadores, o endotélio do coração (também chamado de endocárdio) produz 6-nitrodopamina e 6-cianodopamina.
Os experimentos mostraram que essas substâncias aumentam a frequência e a força de contração do coração. Esses efeitos são tradicionalmente associados à adrenalina e à noradrenalina.
A 6-nitrodopamina, assim como nos vasos, também potencializa os efeitos das catecolaminas clássicas no coração. Quantidades extremamente pequenas de 6-nitrodopamina foram capazes de amplificar a ação da dopamina, noradrenalina e adrenalina no coração.
O epitélio entrou para o mapa das catecolaminas
Assim como o endotélio é a camada interna dos vasos e coração, o epitélio é o revestimento interno de alguns outros órgãos, como o trato urinário e as vias respiratórias. Os novos estudos do grupo do Prof. Gilberto De Nucci sugerem que, assim como o endotélio, o epitélio também pode atuar na produção e liberação de catecolaminas, como a 6-nitrodopamina e a 6-cianodopamina.
A descoberta foi feita no epitélio de estruturas do trato geniturinário, como vesículas seminais, ducto deferente, ureter e bexiga.
Controle local da ereção e da ejaculação
Os estudos com as novas catecolaminas revelaram efeitos particularmente importantes nos órgãos reprodutores e urinários. A 6-nitrodopamina e a 6-cianodopamina demonstraram atuar diretamente sobre a musculatura desses órgãos, além de ajustar os efeitos das catecolaminas clássicas.
O corpo cavernoso é o tecido responsável pela ereção do pênis. Nele, a 6-nitrodopamina promove potente relaxamento muscular. Essa etapa é essencial para permitir o aumento do fluxo sanguíneo, indispensável para que ocorra a ereção.
É como uma bexiga de festa: se o látex da bexiga está maleável e bem elástico (como um músculo relaxado), é mais fácil enchê-la de ar. Se você pega uma bexiga que está dura, não importa quanta força faça para soprar dentro dela, não vai conseguir encher. Algo semelhante acontece durante a ereção, mas o pênis precisa se encher de sangue.
As novas catecolaminas também parecem importantes para o funcionamento das vesículas seminais e do ducto deferente, estruturas fundamentais para a ejaculação. Em vez de provocar grandes contrações sozinhas, a 6-nitrodopamina e a 6-cianodopamina atuam juntas, de forma sinérgica, para amplificar intensamente a contração produzida pelas catecolaminas clássicas.
Essa contração é essencial para empurrar os componentes do sêmen em direção à uretra, levando à ejaculação, como uma espécie de “bombeamento muscular”.
Curiosamente, também foi observado que antidepressivos tricíclicos reduzem os efeitos da 6-nitrodopamina. Esses antidepressivos são conhecidos por causarem alterações ejaculatórias, porém esses efeitos ainda não são bem compreendidos. Talvez não entendêssemos esses efeitos até agora justamente porque não conhecíamos as novas catecolaminas.
O controle do trato urinário
Além do sistema reprodutor, os pesquisadores detectaram liberação dessas catecolaminas pelo ureter (tubos que levam a urina dos rins até a bexiga) e bexiga, estruturas fundamentais para o controle do fluxo urinário (velocidade e força que a urina sai).
No ureter humano, a 6-nitrodopamina produz contrações, ainda que menores que as produzidas pelas catecolaminas clássicas. Essas contrações são importantes para o chamado peristaltismo ureteral, movimento de contrações coordenadas responsável por empurrar a urina dos rins até a bexiga.
A 6-nitrodopamina ainda demonstrou, mais uma vez, ser capaz de potencializar os efeitos das catecolaminas clássicas. A molécula parece funcionar como um modulador local dos estímulos nervosos. Isso pode ser importante, por exemplo, em situações como a passagem de uma pedra dos rins pelo ureter. Esse processo poderia estimular mecanicamente o epitélio, fazendo-o produzir mais 6-nitrodopamina e aumentando ainda mais a contração necessária para expulsar a pedra.
Isso pode ser importante para o tratamento da cólica renal. Atualmente, os medicamentos utilizados para facilitar a eliminação de pedras (bloqueadores alfa-adrenérgicos) causam efeitos colaterais como tontura e queda de pressão arterial. Se, no futuro, for possível desenvolver drogas seletivas contra as ações da 6-nitrodopamina, elas poderão representar novas alternativas de tratamento mais seguras.
Uma nova hipótese para disfunções da bexiga
Na bexiga urinária, os resultados também desafiaram conceitos tradicionais. Os estudos mostraram que a 6-nitrodopamina promove relaxamento potente da musculatura da bexiga e reduz contrações induzidas por acetilcolina, uma molécula fundamental para causar esvaziamento urinário. Ou seja, a 6-nitrodopamina dificulta a saída da urina.
Animais com deficiência na produção de óxido nítrico apresentam alterações urinárias importantes, como aumento da frequência que urinam e dificuldade de relaxamento da musculatura da bexiga.
Tradicionalmente, esses problemas eram atribuídos apenas à deficiência de óxido nítrico. Mas os novos achados sugerem que, ao menos, parte dessas alterações talvez resulte da perda da produção de 6-nitrodopamina que acontece quando o animal produzi menos óxido nítrico.
A hipótese é importante porque pode mudar a forma como algumas disfunções urinárias são interpretadas. Se confirmada por estudos futuros, essa ideia pode abrir espaço para novas abordagens terapêuticas, já que as opções atuais são pouco eficientes.
Entrevista com Prof. Gilberto De Nucci
O Farmaco em Foco conversou com Prof. Gilberto De Nucci. Entre histórias de artigos rejeitados, colaborações internacionais e planos para o futuro, o pesquisador ainda refletiu sobre o papel do cientista.
Por que você acha que demorou tanto tempo pra alguém olhar para essas novas catecolaminas?
Eu suspeito que é porque o paradigma sempre foi de catecolaminas associados a sistema nervoso autonômico. No caso da dopamina, como mediador do sistema nervoso central. Então, essa ideia de catecolaminas sendo lideradas de endotélio e epitélio, tendo papel na periferia do corpo, foi relegada ao segundo plano.
E você está encontrando resistência na comunidade científica para aceitar suas descobertas?
Olha, encontramos mais no início. Nós tivemos vários trabalhos que foram recusados de cara. Inclusive por motivos que eu fiquei extremamente surpreso. Teve um trabalho que o editor falou ‘Se você estiver correto, tudo que nós ensinamos de fisiologia está errado. Então a gente vai ver recusar o trabalho.’
Há uns dois a três anos a gente mandou um trabalho de 6-nitrodopina no corpo cavernoso de coelho. Os três revisores rejeitaram, mas nenhum fez isso pelos experimentos. Simplesmente disseram que o conceito era absurdo. Ou seja, não pediram nenhum experimento pra fazer. Não criticaram nenhum experimento que foi feito. Só falaram que não fazia sentido. Que o óxido nítrico era o principal mediador. A gente acabou publicando na Andrology.
Já tivemos outros trabalhos que foram recusados. O primeiro trabalho de 6-cianodopamina em vas deferens, nós mandamos para o European Journal of Pharmacology. O editor recusou dizendo que não era um trabalho farmacológico. Acho que por ser 6-cianodopamina. Era o primeiro trabalho farmacológico com mediador com cianeto, foi recusado de cara. Eventualmente, publicamos em uma revista alemã, a European Journal of Physiology.
Tem uma curiosidade, porque essa revista é antiga. Lendo um livro de ciência do século XIX, encontrei o Eduard Friedrich. Ele foi um fisiologista alemão e o fundador da revista. Ele foi o primeiro cientista a propor cianeto com origem à biogenética da vida. Eu não sei se o editor sabia disso ou se foi uma coincidência histórica, mas eu achei muito interessante. Já que foi a primeira revista a aceitar um trabalho de farmacologia com o primeiro mediador com cianeto descrito na biologia.
A primeira conferência internacional que eu dei sobre as novas catecolaminas foi em 2021, na Dinamarca. Minha apresentação era sobre a 6-nitrodopamina, mas no final da conferência eu apresentei os dados de liberação de 6-cianodopamina. Eu me recordo de uma professora de química medicinal levantou-se e disse: ‘Cianeto é um veneno, isso é um absurdo’.
Eu acho que o cenário está melhor agora. Tanto pelo o fato do British Journal of Pharmacology ter nos convidado para escrever uma revisão, como pelo fato que a revisão que nós publicamos no Journal Of Physiology ser uma das revisões mais citadas, segundo a própria revista. Agora, os trabalhos, pelo menos, não têm sido rejeitados de cara.
E agora você tá vendo vários grupos investigando também?
Tem vários grupos no exterior que nós temos colaborado. Eu tenho pesquisadores de pós-doutorado e alunos de doutorado no exterior. Por exemplo, o trabalho que foi publicado esse ano, realizado em Londres com o Prof. Albert Ferro, demonstra a ação da 6-nitrodopamina em células musculares lisas. É o primeiro trabalho feito em cultura de célula.
Tem outro grupo nos Estados Unidos que está bem entusiasmado. O grupo do Prof. Ruhul Abid, onde a pesquisadora de pós-doutorado Dra. Bruna Lourençoni Alves está trabalhando com a veia femoral humana. Eles estão muito interessados na ação da 6-nitrodopamina em células endoteliais de coronária humana.
Aqui no Brasil também tem vários grupos que tem começado a colaborar conosco baseado nos resultados que a gente tem publicado.
E também tem o exemplo de um grupo completamente independente da gente: o Prof. Masato Tsutsui, lá de Okinawa no Japão. Ele forneceu o camundongo triplo nocaute para óxido nítrico sintase que a gente tem que utilizado no laboratório. Agora ele está interessado em trabalhar com essas novas catecolaminas no contexto do câncer.
Você acredita que essas descobertas podem gerar impactos diretos na medicina e novas terapias?
Eu considero que tem um potencial inexplorado no sistema nervoso central. Nós temos também um trabalho de colaboração, que não foi publicado, com a Profa. Soraia Katia Pereira Costa, lá da USP. Ele é baseado no nosso trabalho anterior que os antidepressivos tricíclicos bloqueiam a ação da dopamina em alguns tecidos periféricos. Ela viu que é possível que esse efeito analgésico desses antidepressivos seja devido ao bloqueio de 6-nitrodopamina.
Já temos uma quantidade razoável de trabalhos sobre a 6-nitrodopamina e até agora ninguém mais se interessou sobre a 6-nitrodopamina em depressão no sistema nervoso central. Eu me recordo que há uns dois anos atrás teve uma reunião nos Estados Unidos, a Gordon Conference. Teve uma sobre dopamina. Eu queria participar. Mandei e-mail e nem responderam.
Porque é difícil. Uma descoberta feita num país de terceiro mundo, sem nenhum autor de estrangeiro. E é uma série de descoberta. Não é só questão da 6-nitrodopamina em si, mas também a 6-cianodopamina. É um conceito bastante revolucionário de cianeto como sendo mediador.
Mas essa resistência está diminuindo. E com isso, acho que eventualmente a indústria farmacêutica, que é importante para desenvolver novos fármacos, vai se interessar.
Eu recordo que quando eu comprava 6-nitrodopamina da Toronto Reseach Chemicals, eles vendiam pacotes de 100 miligramas. Agora vem em frasco de 1 grama. Então tem mais gente comprando.
E nós começamos agora a ter mais colaborações com grupos que trabalham com humanos. E, com isso, nós vamos ter uma possibilidade maior de verificar eventualmente o papel fisiopatológico.
Tem algum outro papel fisiológico que você busca investigar no futuro?
Eu não trabalho com sistema nervoso central, nem periférico. Eu trabalho mais a parte cardiovascular e outros sistemas, como o geniturinário. Eu acho que nesses sistemas ainda tem um papel importante a ser compreendido. Essa identificação da 6-nitrodopamina como antagonista seletivo de receptor dopaminérgico, sem afetar receptores adrenérgicos. Esse eu acho que é um conceito importante porque todos antagonistas que nós temos no momento não são seletivos.
Então eu creio que, assim como as catecolaminas clássicas tem efeito em vários sistemas, essas novas catecolaminas não têm porque não ter efeito em vários sistemas também.
Outra questão importante é que ainda nós só temos as novas catecolaminas, mas não conhecemos os seus metabólitos nem como é o seu metabolismo. Então, eu acho que agora a gente tem que fazer um investimento nessa área.
Também temos uma pesquisa que ainda não publicamos sobre um suco de beterraba muito consumido na Inglaterra. Ele é famoso pela quantidade de nitrato. Nós dosamos e observamos que esse suco tem muita dopamina e noradrenalina. O que mais me surpreendeu foi que também encontramos 6-nitrodopamina e 6-nitronoradrenalina. Então você vê que essas catecolaminas são bastante antigas.
Além das 6-nitro e da 6-cianodopamina, em alguns trabalhos que você comenta a possibilidade outras catecolamina, como 6-bromodopamina. Qual seria a relevância dessas moléculas?
Nós publicamos um trabalho com a 6-bromodopamina. Ela foi encontrada em níveis circulantes em pacientes com insuficiência renal. Nós ainda não publicamos, mas também temos evidências de outras catecolaminas.
Teve algum momento que seus dados pareciam bons demais pra ser verdade?
Olha, com a 6-cianodopamina eu fiquei um pouco incomodado. Eu comecei os trabalhos com a 6-nitrodopamina. Um grupo japonês já havia demonstrado a formação de 6-nitronoradrenalina. Mesmo que não haviam demonstrado a liberação de 6-nitrodopamina, parecia viável.
Uma professora de química lá dos Estados Unidos entrou em contato comigo antes da pandemia dizendo que tinha outros análogos da dopamina, perguntando se eu queria trabalhar com eles. Na época, eu pensei em usar a 6-cianodopamina como padrão interno. Eu não suspeitava que seria uma molécula endógena. Mas, só por desencargo de consciência, eu pedi para dosar a 6-cianodopamina endógena.
Quando encontramos ela, eu fiquei extremamente incomodado. Eu fiquei bastante hesitante. Eu só publiquei depois que eu vi na literatura que humanos apresentando níveis circulantes de cianeto.
Eu acabei publicando os resultados em uma revista analítica. É uma estratégia que eu uso pra publicar esses novos mediadores, já que o pessoal dessas revistas analisa essencialmente a técnica analítica da metodologia, sem a percepção do impacto biológico. E depois é mais fácil você vencer a resistência, porque quando você procura uma revista farmacológica, você já mostrou que a metodologia foi validada completamente.
O que você gostaria de passar que para esses jovens pesquisadores aprendessem com essa sua trajetória científica?
Acredito nos dados obtidos. As vezes o aluno fala ‘o experimento não funcionou’. Não funcionar é complexo, talvez só não tenha dado o resultado que você esperava.
Me recordo do meu chefe, Dr. John Vane, que ganhou o Prêmio Nobel de Medicina em 1982. Ele descobriu a prostaciclina em 1976. Um dia ele me mostrou uns trabalhos da década de 60 e ele falou ‘já tinha prostaciclina aqui, eu que não vi’. Então eu acho que é importante você acreditar no seu resultado, independente se ele vai contra aquilo que todo mundo está falando.
Eu faço uma diferença entre pesquisador e cientista. Pesquisador faz pesquisa, cientista faz ciência. Muita gente faz trabalho pra comprovar aquilo que já está na literatura. A ciência é quebra de paradigmas, não é só confirmação.
Como diria meu outro orientador, Dr. Sérgio Henrique Ferreira: ‘Ciência é abrir janelas. E para abrir janelas, você tem que quebrar paredes’.
As pesquisas divulgadas nessa matéria contaram com financiamento FAPESP (processos nº 11/11828-4, 16/04731-8, 17/15175-1, 18/09765-3, 19/16805-4, 21/13593-6, 21/13726-6, 21/14414-8, 22/07737-8, 22/08232-7, 23/01376-6, 23/04217-6, 23/09792-9, 23/13692-0, 23/15165-7, 23/16075-1, 24/08982-1, 24/12679-2, 24/12688-1, 24/13160-0, 24/14880-7, 24/16759-0, 24/17989-0, 24/20567-0, 24/20651-0, 25/00804-0, 25/00926-8, 25/01272-1, 25/11569-1 e 25/19466-7) e CNPq (processos nº 303839/2019-8 e 140731/2013-0).
A presente matéria foi realizada com apoio da Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP), Brasil. Processo nº 25/17158-3. As opiniões, hipóteses e conclusões ou recomendações expressas neste material são de responsabilidade do(s) autor(es) e não necessariamente refletem a visão da FAPESP.
Para saber mais:
Nova revisão publicada no British Journal of Pharmacology (DOI: 10.1111/bph.70503)
6-Nitrodopamina em cultura de células de músculo liso vascular (DOI: 10.1111/bcpt.70224)
Efeitos cardiovasculares das novas catecolaminas em peixe (DOI: 10.1016/j.cbpa.2026.111991)
6-Nitrodopamina em vasos de cascavel (DOI: 10.1242/jeb.251103)
6-Nitrodopamina em ureter humano (DOI: 10.1111/bph.70324)
6-Cianodopamina em ducto deferente humano (DOI: 10.1016/j.ejphar.2025.178315)
6-Nitrodopamina em vesícula seminal (DOI: 10.1002/prp2.70167)
Autoria:
Mia Schezaro Ramos
Farmacêutica. Doutora em Farmacologia. Jornalista científica, ilustradora, trans, nintendista, kpopeira e dependente de exercício físico para não pirar.