Por que pessoas com obesidade costumam apresentar formas mais graves de asma? Será que a resposta está no metilglioxal, uma pequena molécula que é tanto produzida pelo nosso organismo quanto presente em alguns alimentos? Nesta entrevista, o Prof. Edson Antunes conta como uma sequência de descobertas levou seu laboratório a investigar o papel do metilglioxal, abrindo novas perspectivas para o desenvolvimento de futuras terapias.

Pequenas marcas em diferentes áreas

Ao longo de mais de quatro décadas dedicadas à farmacologia experimental, Prof. Edson Antunes possui uma carreira que transita entre compreender os mecanismos que estão por trás das doenças e identificar novos caminhos para tratá-las.

Prof. Edson é biólogo formado pela UNICAMP, com mestrado em Fisiologia (UNICAMP) e doutorado em Farmacologia (USP). Atualmente, é Professor Titular da Faculdade de Ciências Médicas da UNICAMP, com laboratório no Departamento de Farmacologia, onde desenvolve pesquisas nas áreas de inflamação, doenças pulmonares e trato urinário inferior.

Essa trajetória, porém, já contou com ainda mais linhas de pesquisa. Ao relembrar episódios de sua carreira, o pesquisador aponta que sua contribuição científica foi sendo construída por meio de “pequenas marcas em diferentes áreas”.

Antes de se dedicar aos estudos sobre trato urinário inferior e doenças pulmonares, Prof. Edson investigava a inflamação dentro de outro contexto: os venenos animais. Foi nesse período que desenvolveu boa parte do conhecimento sobre resposta inflamatória, que mais tarde orientaria, por exemplo, seus trabalhos em asma e inflamação pulmonar.

Além disso, o Prof. Edson relembra uma grande marca que deixou na Farmacologia: o desenvolvimento de medicamentos para a disfunção erétil. Em colaboração com outros pesquisadores, incluindo o Prof. Gilberto De Nucci, seu grupo realizou toda a etapa experimental em modelos animais para compostos da classe dos inibidores da fosfodiesterase tipo 5 (PDE5), entre eles o Helleva. Os resultados obtidos no laboratório serviram de base para o avanço dessas moléculas para estudos clínicos posteriores.

Nos últimos anos, seu nome passou a ser associado principalmente às pesquisas sobre as disfunções da bexiga urinária.

“Acho que hoje sou mais conhecido internacionalmente por esses trabalhos envolvendo bexiga do que por outras linhas. Não necessariamente porque sejam meus trabalhos mais importantes, mas porque existem poucos grupos trabalhando com esse tema”, comenta.

Quando a obesidade entrou na história

Foi justamente o conhecimento acumulado ao longo de anos estudando processos inflamatórios que abriu caminho para uma das principais linhas de pesquisa do laboratório: compreender por que a obesidade agrava a asma e qual é o papel das alterações metabólicas, como o diabetes, nesse processo.

A asma é uma doença inflamatória crônica que afeta as vias respiratórias, os tubos que levam o ar até os pulmões. Durante as crises asmáticas, essas vias ficam inflamadas, mais estreitas e produzem mais muco, dificultando a passagem do ar. Isso provoca sintomas como falta de ar, chiado no peito, tosse e sensação de aperto no peito, que podem variar de intensidade e frequência entre os pacientes.

Cada vez mais, a obesidade ganha importância como um problema de saúde pública e como fator de risco para a asma. Médicos costumam observar que pacientes obesos apresentam formas mais graves de asma e respondem pior aos tratamentos convencionais.

Para o Prof. Edson, o problema é que ainda não existia uma boa explicação de por que isso acontece. “Muitos médicos dizem: ‘É a mecânica pulmonar que está prejudicada’. Mas essa sempre me pareceu uma justificativa meio fraca. O que exatamente piora? Por quê?”, reflete o pesquisador.

Mecânica pulmonar é a capacidade dos pulmões e da caixa torácica de expandir e contrair para movimentar o ar. Embora o excesso de peso realmente possa dificultar esse movimento, essa explicação não parece suficiente para justificar por que a asma se tornava mais grave nem por que pacientes obesos respondiam pior aos tratamentos. Faltava entender o que estava acontecendo no nível biológico.

“Essa pergunta sempre ficava na minha cabeça: precisamos estudar isso”, conta.

Assim, com a chegada da nutricionista Dra. Marina Calixto ao laboratório, iniciou-se a investigação. Aproveitando a experiência da Dra. Marina na área, o grupo desenvolveu uma dieta hiperlipídica (rica em gordura) para induzir obesidade em animais. Na época, a própria equipe preparava a alimentação no laboratório, misturando gordura e outros ingredientes em uma receita artesanal. “Era praticamente um brigadeirão”, lembra o pesquisador, em tom bem-humorado. “Os animais adoravam.”

Com esse modelo, os pesquisadores conseguiam reproduzir a obesidade nos animais, assim como as alterações metabólicas decorrentes da obesidade, como o diabetes. Os experimentos mostraram que, assim como ocorria em humanos, os animais obesos desenvolviam uma inflamação pulmonar mais intensa e apresentavam uma forma mais grave de asma quando comparados aos animais magros.

Esses resultados ajudaram a mostrar que a obesidade não agravava a asma apenas por comprometer a mecânica da respiração. Alterações inflamatórias e metabólicas também desempenhavam um papel importante.

Isso abriu caminho para uma nova linha de investigação que, anos mais tarde, levaria o grupo a estudar uma molécula produzida em excesso durante o diabetes: o metilglioxal.

Do diabetes ao metilglioxal

Prof. Edson se perguntava: o que exatamente conecta o diabetes ao agravamento da asma? A resposta poderia estar em uma pequena molécula produzida em excesso quando os níveis de glicose no sangue permanecem elevados: o metilglioxal.

Já abordamos brevemente o que é o metilglioxal na matéria “Colágeno glicado: o que o diabetes deixa nos vasos mesmo após o tratamento”. Em resumo, o metilglioxal é produzido pelo corpo quando metaboliza a glicose. Em condições normais, o organismo consegue eliminá-lo rapidamente. No entanto, em pessoas com diabetes, sua concentração pode aumentar muito, favorecendo danos às proteínas e contribuindo para processos inflamatórios associados a diversas doenças.

A investigação da associação entre metilglioxal e asma começou com uma publicação anterior do grupo, contando com a Dra. Marina Calixto como primeira autora. O trabalho mostrava que a metformina, medicamento amplamente utilizado no tratamento do diabetes tipo 2, também era capaz de melhorar a asma em camundongos obesos.

A explicação mais aceita era que, ao controlar o diabetes e reduzir a resistência à insulina, a metformina também diminuía a inflamação pulmonar.

Mais tarde, porém, o Prof. Edson encontrou uma hipótese diferente. Alguns estudos mostravam que a metformina também consegue se ligar ao metilglioxal, formando um composto inativo e reduzindo sua concentração no organismo.

“Quando li esses trabalhos, pensei: talvez, no trabalho da Marina, a metformina tenha neutralizado o metilglioxal”, relembra o Prof. Edson.

Essa observação mudou a direção da pesquisa. Em vez de enxergar apenas a glicose elevada como responsável pelo agravamento da asma, o grupo passou a investigar se o verdadeiro problema poderia ser o metilglioxal.

Uma das principais características do metilglioxal é ser muito reativo. Ele pode interagir com proteínas importantes do nosso corpo, modificando sua estrutura e formando compostos conhecidos como produtos finais de glicação avançada, ou AGEs (do inglês Advanced Glycation End Products).

Imagine que as proteínas do nosso organismo são como ferramentas cuidadosamente construídas para desempenhar funções específicas. O metilglioxal age como um “caramelo” extremamente grudento: ele se prende à superfície dessas ferramentas e altera seu formato, fazendo com que elas deixem de funcionar corretamente.

Essas proteínas modificadas (AGEs) passam então a ser reconhecidas pelo organismo como um sinal de perigo. Ao se ligarem a um receptor chamado RAGE (receptor for advanced glycation end products), é como se apertassem um alarme no nosso corpo, desencadeando uma resposta inflamatória.

Foi essa sequência (metilglioxal, formação de AGEs e ativação do receptor RAGE) que passou a ser o foco do laboratório e das investigações do pós-doutorando Dr. Matheus Leite de Medeiros e do mestrando Mateus Costa Leutz. A hipótese é que esse eixo molecular seja um dos responsáveis por intensificar a inflamação pulmonar observada em indivíduos obesos e diabéticos com asma.

Embora o metilglioxal seja conhecido pela ciência há décadas, seu papel na asma ainda é pouco explorado. “Se você procurar por ‘asma’, ‘vias aéreas’ e ‘metilglioxal’, vai encontrar principalmente os nossos trabalhos”, afirma o Prof. Edson.

“Estamos tentando consolidar essa ideia de que a ativação dessa via, iniciada pelo metilglioxal, desempenha um papel importante na asma. Se conseguirmos bloqueá-la, talvez possamos melhorar o tratamento da doença.”

Hoje, essa linha é investigada pelo pós-doutorando Dr. Matheus e pelo mestrando Mateus. Além de tentarem entender os impactos da via metilglioxal–AGE–RAGE, os pesquisadores ainda avaliam estratégias capazes de bloquear essa via. Essas estratégias incluem compostos que removem metilglioxal, degradam AGEs já formados ou impedem a ativação do receptor RAGE.

Em busca de novos tratamentos

Se o metilglioxal realmente participa do agravamento da asma e de outras complicações associadas ao diabetes, surge uma nova possibilidade: será que bloquear a via dessa molécula pode se tornar uma estratégia terapêutica?

É justamente essa pergunta que orienta parte dos estudos atuais do laboratório. Dr. Matheus utiliza diferentes compostos experimentais capazes de interferir em etapas distintas dessa via, seja reduzindo os níveis de metilglioxal, impedindo a formação dos AGEs ou bloqueando a ativação do receptor RAGE.

Uma das moléculas mais estudadas é o alagebrium (ALT-711), desenvolvido para romper as ligações formadas durante o processo de glicação. Basicamente, ele rompe as ligações entre o metilglioxal e as proteínas, “desfazendo” os AGEs formados.

O alagebrium chegou a avançar para fases bastante adiantadas de testes clínicos, mas seu desenvolvimento foi interrompido antes de chegar ao mercado. Apesar disso, ele continua sendo uma importante ferramenta de pesquisa.

Além do alagebrium, o grupo também investiga moléculas como a azeliragon, que bloqueia o receptor RAGE. Embora ainda esteja em desenvolvimento, esse composto também já vem sendo estudado em doenças neurodegenerativas, como Alzheimer e Parkinson, reforçando a ideia de que essa via molecular pode estar envolvida em diferentes doenças.

Para o Prof. Edson, ainda é cedo para afirmar se essas estratégias resultarão em novos medicamentos. No entanto, os avanços da área reforçam a importância de compreender melhor o papel do metilglioxal. “Na minha interpretação, sempre que existe hiperglicemia, existe excesso de metilglioxal. E o metilglioxal é uma molécula extremamente reativa”, afirma.

Se essa hipótese continuar sendo confirmada por estudos futuros, bloquear essa molécula ou impedir seus efeitos poderá representar uma nova abordagem para o tratamento da asma associada à obesidade e ao diabetes, e também de outras complicações provocadas pela hiperglicemia.

Do pulmão para a bexiga

Enquanto os estudos sobre o metilglioxal avançavam na inflamação pulmonar, o laboratório percebeu que a mesma hipótese poderia responder a outra complicação frequente e muito menos conhecida do diabetes: a disfunção da bexiga diabética.

Na verdade, o interesse do Prof. Edson pelo trato urinário inferior começou bem antes da descoberta do papel do metilglioxal. Após anos estudando a musculatura lisa dos vasos sanguíneos, ele decidiu explorar outro órgão com musculatura lisa: a bexiga.

“Fazer pesquisa cardiovascular usando vasos é extremamente competitivo. Existem muitos grupos excelentes trabalhando nisso. Então pensei: ‘Preciso procurar outra musculatura lisa para estudar’. Foi assim que comecei a trabalhar com a bexiga”, relembra.

Os primeiros estudos ocorreram durante o doutorado da Dra. Fabiola Mónica, hoje também professora do Programa de Pós-Graduação em Farmacologia da UNICAMP. Nesses trabalhos, o grupo investigava o papel do óxido nítrico no funcionamento da bexiga durante o ciclo de armazenamento e eliminação da urina. Na época, poucos grupos exploravam essa questão.

Com o passar dos anos, porém, a experiência acumulada com modelos de obesidade e diabetes levou o Prof. Edson a fazer uma nova pergunta: como essas doenças afetam o trato urinário inferior?

A resposta era especialmente relevante porque a chamada disfunção da bexiga diabética é uma das complicações mais comuns do diabetes. Estima-se que mais da metade das pessoas com diabetes desenvolva algum grau de alteração urinária ao longo da vida.

Inicialmente, muitos pacientes apresentam urgência urinária, aumento da frequência para urinar ou bexiga hiperativa. Com a progressão da doença, a bexiga pode perder força e passar a esvaziar de forma incompleta, favorecendo retenção de urina, infecções e, em alguns casos, incontinência urinária.

Apesar de frequente, essa complicação ainda recebe pouca atenção. Além disso, as opções terapêuticas atuais são limitadas. Os medicamentos utilizados aliviam os sintomas, mas não corrigem a causa da doença, e alguns deles vêm sendo associados a efeitos adversos importantes após uso prolongado.

Falamos mais sobre a bexiga diabética na matéria “Diabetes: nova docente busca entender complicação silenciosa”. A matéria aborda a linha de pesquisa da Profa. Mariana de Oliveira, que inclusive foi doutoranda do Prof. Edson e primeira autora do primeiro trabalho do grupo investigando os efeitos do metilglioxal na bexiga urinária.

Foi nesse contexto que surgiu a hipótese de que o metilglioxal também pudesse desempenhar um papel importante na bexiga. Se o diabetes aumenta a concentração dessa molécula na circulação, seria esperado que ela também se acumulasse no tecido da bexiga, desencadeando o mesmo eixo inflamatório observado no pulmão.

Os resultados obtidos pelo grupo confirmaram essa suspeita. Os pesquisadores identificaram aumento dos níveis de metilglioxal, de AGEs e da ativação do receptor RAGE na bexiga de modelos experimentais de diabetes.

Além disso, demonstraram que a exposição prolongada ao metilglioxal é capaz de reproduzir alterações características da bexiga diabética, como mudanças na capacidade de armazenamento da urina e alterações na contração do músculo detrusor, processo essencial para a expulsão da urina durante a micção.

Hoje, essa linha reúne diferentes projetos. A pesquisadora de pós-doutorado Dra. Ákila Lara de Oliveira e o mestrando Tiago Marinho Barbalho investigam potenciais alvos terapêuticos no eixo metilglioxal-AGE-RAGE, como por exemplo o papel do receptor RAGE e se seu bloqueio pode prevenir ou reverter a disfunção da bexiga diabética.

Enquanto isso, o mestrado de Clarissa Paiva Horioka investiga algo muito curioso: como a ingestão de metilglioxal, que está presente em alimentos ultraprocessados, pode agravar as alterações na bexiga de animais diabéticos.

O metilglioxal também pode vir da alimentação

Os estudos de Clarissa investigam uma questão que surgiu quase por acaso durante o desenvolvimento dessa linha de pesquisa. Até então, o grupo associava o metilglioxal principalmente ao diabetes, já que a molécula é produzida em maior quantidade quando a glicose permanece elevada por longos períodos.

Mas seria possível estudar seus efeitos independentemente da hiperglicemia?

Para responder a essa pergunta, o laboratório desenvolveu um modelo experimental diferente. Em vez de induzir diabetes nos animais, os pesquisadores passaram a administrar metilglioxal diretamente na água de animais saudáveis. Assim, eles continuavam com níveis normais de glicose, mas apresentavam concentrações elevadas de metilglioxal na circulação.

Os resultados chamaram a atenção. Após cerca de doze semanas, esses animais passaram a apresentar alterações muito semelhantes às observadas nos modelos de diabetes: desenvolveram uma inflamação pulmonar mais intensa e alterações na função da bexiga características da bexiga diabética.

“Foi então que começamos a discutir uma possibilidade diferente”, conta o Prof. Edson. “Será que esse modelo representa melhor a ingestão crônica de metilglioxal presente na alimentação do que propriamente o metilglioxal produzido pelo próprio organismo?”

A hipótese faz sentido porque o metilglioxal não é produzido apenas pelo nosso metabolismo. Ele também pode ser formado durante o preparo de alimentos. Quando um alimento rico em açúcares e proteínas é aquecido a altas temperaturas (como ao assar um pão), ocorre a chamada reação de Maillard.

A reação de Maillard é um conjunto de reações químicas responsável pelo aroma, sabor e coloração dourada característicos de alimentos como pão, café torrado, chocolate e alimentos ultraprocessados. Durante esse processo, pequenas quantidades de metilglioxal e outras moléculas altamente reativas também podem ser formadas.

Isso não significa que esses alimentos sejam necessariamente prejudiciais ou que devam ser evitados. O próprio pesquisador faz essa ressalva. “Eu acredito que pessoas saudáveis consigam lidar melhor com essa exposição. A principal preocupação continua sendo o paciente diabético, principalmente aquele que já apresenta hiperglicemia persistente. Aí você soma a produção do próprio organismo com uma possível ingestão alimentar elevada.”

Essa é justamente a pergunta que o mestrado de Clarissa busca responder: será que o consumo crônico de metilglioxal presente na dieta pode agravar as alterações urinárias já provocadas pelo diabetes?

Se a hipótese se confirmar, a pesquisa poderá ampliar o entendimento sobre como alimentação e metabolismo interagem no desenvolvimento dessas complicações, abrindo novas perspectivas tanto para a prevenção quanto para o tratamento.

As perguntas que ainda não têm resposta

Embora os estudos do laboratório tenham avançado na compreensão do papel do metilglioxal em diferentes complicações do diabetes, muitas perguntas continuam em aberto. E, para o Prof. Edson, são justamente esses mistérios que tornam a pesquisa científica tão fascinante.

Uma das questões que mais desperta sua curiosidade envolve uma aparente contradição observada há décadas por médicos e pesquisadores. Sabe-se que o diabetes tipo 2, frequentemente associado à obesidade, aumenta o risco de desenvolver asma e agrava a doença. No entanto, o mesmo não parece acontecer com o diabetes tipo 1.

“Existe uma observação muito interessante. O indivíduo com diabetes tipo 1 praticamente não desenvolve asma. Há muitos anos essa observação clínica chama a atenção dos pesquisadores”, explica.

O fenômeno também aparece nos modelos experimentais. Mesmo apresentando níveis elevados de glicose no sangue, animais com diabetes tipo 1 não desenvolvem a mesma resposta inflamatória pulmonar observada nos modelos de diabetes tipo 2.

O mais intrigante é que ambos os tipos de diabetes apresentam hiperglicemia, condição que favorece a formação de metilglioxal. Se essa molécula realmente participa do agravamento da asma, por que os dois tipos de diabetes se comportam de forma tão diferente?

“Essa é uma pergunta para a qual ainda não temos resposta”, admite o Prof. Edson. Uma das hipóteses é que a diferença esteja relacionada à insulina. Enquanto o diabetes tipo 2 é marcado pela resistência à ação desse hormônio, o diabetes tipo 1 ocorre porque o organismo praticamente deixa de produzi-lo. No entanto, como esses fatores interagem para influenciar a inflamação pulmonar ainda permanece um mistério.

Talvez entender por que o diabetes tipo 1 parece proteger contra a asma possa revelar mecanismos biológicos ainda desconhecidos e, no futuro, apontar novos caminhos para prevenir ou tratar a doença.

A curiosidade que move a ciência

Além de responder perguntas, para o Prof. Edson a pesquisa é uma forma constante de criar novas perguntas. É isso que o faz entrar motivado no laboratório todos os dias ao longo de décadas de carreira.

“Cada dia é uma surpresa. Todo resultado experimental pode mostrar algo completamente inesperado. E, quando isso acontece, imediatamente nasce uma nova pergunta. Você quer entender o que existe por trás daquele fenômeno biológico.”

Essa curiosidade, segundo ele, nunca diminuiu. Pelo contrário. “Eu realmente sou viciado em fazer perguntas”, diz, sorrindo. “Ainda entro no laboratório e pergunto para os alunos: ‘Você já terminou o experimento?’. Se eles respondem que sim, eu já quero um spoiler do resultado. Esperar o gráfico ficar pronto demora demais.”

Talvez seja justamente essa inquietação que explique sua trajetória. Em uma carreira marcada por “pequenas marcas em diferentes áreas”, cada resposta encontrada parece servir menos como um ponto final e mais como o início da próxima investigação.

 

As pesquisas divulgadas nessa matéria contaram com financiamento FAPESP (processos nº 23/09353-5, 24/03508-0, 24/10306-4 e 25/10412-1).

A presente matéria foi realizada com apoio da Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP), Brasil. Processo nº 25/17158-3. As opiniões, hipóteses e conclusões ou recomendações expressas neste material são de responsabilidade do(s) autor(es) e não necessariamente refletem a visão da FAPESP.

Para saber mais:

Primeiro trabalho sobre metformina contra asma na obesidade (doi: 10.1371/journal.pone.0076786)

Primeira publicação do grupo sobre metilglioxal nas vias aéreas (doi: 10.1016/j.intimp.2020.106254)

Primeira publicação do grupo sobre metilglioxal na bexiga (doi: 10.3389/fphys.2020.00290)

Metilglioxal na resposta inflamatória pulmonar alérgica e não alérgica (Tese do Dr. Matheus)

Metilglioxal na função miccional (Tese da Dra. Ákila)

Via metilglioxa-AGE-RAGE nas vias aéreas (doi: 10.2147/JIR.S337115)

Via metilglioxal-AGE-RAGE na disfunção miccional da obesidade (doi: 10.1152/ajprenal.00089.2023)

Metformina contra a disfunção miccional induzida pelo metilglioxal (doi: 10.1016/j.ejphar.2021.174502)

Metformina contra o efeitos do metilglioxal nas vias aéreas (doi: 10.3390/ijms24119549)

Azeliragon contra a disfunção miccional induzida pelo metilglioxal (doi: 10.3390/antiox14070793)

Empagliflozin contra o efeitos do metilglioxal nas vias aéreas (doi: 10.3390/ijms26125753)

Autoria:

Mia Schezaro Ramos
Farmacêutica. Doutora em Farmacologia. Jornalista científica, ilustradora, trans, nintendista, kpopeira e dependente de exercício físico para não pirar