Uma dieta rica em gordura não afeta o organismo de machos e fêmeas da mesma maneira. E as diferenças podem começar no cérebro. Um novo estudo investigou como a exposição a esse tipo de dieta modifica, ao longo do tempo, a comunicação entre células do hipotálamo, região cerebral envolvida no controle do metabolismo.

O estudo foi publicado no periódico científico Journal of Neuroendocrinology e contou com a participação de pesquisadores do Laboratório de Sinalização Celular, do Centro de Pesquisa em Obesidade e Comorbidades (OCRC).

Para esta matéria, o Farmaco em Foco conversou com a Profa. Dra. Natália Ferreira Mendes, orientadora da pesquisa, e Giovanna Ariozi dos Santos, uma das primeiras autoras do trabalho. As pesquisadoras compartilharam detalhes sobre os resultados, as hipóteses levantadas pelo estudo e os desafios de compreender como essas respostas podem se relacionar com o metabolismo humano.

O cérebro também sente os efeitos da dieta

Pare e pense em quais são os efeitos de uma alimentação rica em gordura. Provavelmente, você pensou em ganho de peso, na saúde do fígado ou até em algumas doenças metabólicas, como o diabetes. Mas o que muita gente não imagina é que o cérebro também é afetado por essa dieta, principalmente uma região chamada hipotálamo.

O hipotálamo está localizado na base do cérebro. Ele atua como um importante centro de controle de diversas funções que ajudam a regular a ingestão de alimentos e o gasto de energia.

Quando pesquisadores analisam animais submetidos a uma dieta rica em gordura, eles observam que o hipotálamo desses animais pode inflamar. Nesse processo, ocorrem alterações nas células do sistema nervoso e na comunicação entre essas células e com outras células. Essas alterações podem interferir justamente na capacidade do hipotálamo de regular o apetite e o gasto energético.

Nós já abordamos anteriormente esses mecanismos aqui no Farmaco em Foco. Para entender melhor a função do hipotálamo e as consequências de sua inflamação, confira a matéria “Hipotálamo inflamado: como a obesidade remodela o cérebro”.

Mas existe uma outra grande pergunta nessa história. Já sabemos que a obesidade acontece de forma diferente em homens e mulheres, assim como também em animais machos e fêmeas. Será que isso pode estar relacionado a diferenças entre os sexos na forma como o hipotálamo responde à dieta?

Machos e fêmeas não respondem da mesma forma

Mulheres e homens apresentam padrões diferentes de obesidade. Prof. Natália explica: “As mulheres geralmente têm mais gordura corporal por uma questão hormonal. Os homens tendem a ganhar menos gordura, mas isso não quer dizer que eles são mais protegidos”.

Isso porque uma dieta rica em gordura não causa apenas obesidade. Ela também pode levar a outros sintomas metabólicos, como diabetes e alterações nos níveis de colesterol, que podem ocorrer no homem mesmo quando não está obeso.

Profa. Natália discute que, nos animais, o cenário é diferente do observado em humanos: “Os camundongos fêmeas geralmente são mais resistentes ao desenvolvimento da obesidade. Por exemplo, quando colocamos uma dieta rica em gordura para o animal, vemos que o macho fica gordinho bem mais rápido. A fêmea, às vezes, leva um, dois, três ou quatro meses para ganhar peso de maneira significativa.”

Diante dessas diferenças, os pesquisadores se depararam com uma pergunta ainda sem resposta: será que a inflamação do hipotálamo também é diferente entre machos e fêmeas?

Para investigar essa questão, é necessário olhar como a inflamação do hipotálamo se desenvolve ao longo do tempo. Nessa história, a equipe da Profa. Natália tem especial interesse pelas quimiocinas.

Durante a inflamação do hipotálamo, as quimiocinas são as moléculas responsáveis por sinalizar e recrutar células do sistema imune. É como se elas fossem um perfume que atrai essas células ao hipotálamo. Para isso, as quimiocinas precisam interagir com receptores dessas células, que agem como sensores dessas quimiocinas.

Uma vez que essas células chegam ao hipotálamo, elas são responsáveis por desencadear uma série de alterações que a inflamação causa.

Ou seja, as quimiocinas são peças-chave nas alterações que ocorrem quando o hipotálamo inflama pelo consumo de alimentos gordurosos. E, como comentamos, algumas dessas alterações estão intimamente ligadas ao desenvolvimento da obesidade e de outras doenças metabólicas.

Por isso, Profa. Natália levantou a hipótese de que as diferenças na obesidade de machos e fêmeas podem ter relação com as quimiocinas.

Ela comenta que seu estudo é pioneiro nessa investigação: “Quando eu olhei a literatura para ver se tinha alguma coisa sobre as quimiocinas e diferença entre os sexos biológicos, eu não achei nada. Geralmente a maioria dos estudos só usa animais machos.”

Por isso, os pesquisadores decidiram acompanhar, em diferentes momentos da exposição à dieta rica em gordura, as alterações nas quimiocinas e em seus receptores no hipotálamo de machos e fêmeas.

Acompanhando a inflamação ao longo do tempo

Para investigar todas essas questões, os pesquisadores alimentaram alguns camundongos com uma dieta normal e outros com uma dieta rica em gordura. Além disso, os pesquisadores observaram separadamente o que acontecia com camundongos machos e fêmeas.

Os pesquisadores também acompanharam a resposta em diferentes momentos da exposição à dieta: após 1, 3, 14 e 28 dias. Isso permitiu observar o que ocorreria em cada momento e, assim, analisar como a inflamação do hipotálamo progredia ao longo dos 28 dias.

Em cada momento, os pesquisadores analisaram, no hipotálamo, a expressão de genes relacionados às quimiocinas e seus receptores. Esta é uma forma de verificar se as células estão produzindo mais ou menos quimiocinas e seus “sensores” ao longo do tempo.

Dessa forma, o estudo avaliou três pontos: como a dieta provoca alterações nas quimiocinas e seus receptores; como essas alterações evoluem ao longo do tempo; e se esse processo acontecia de maneira diferente em machos e fêmeas.

Primeiro a mudança, depois o reajuste

Os resultados revelaram algo muito curioso: a resposta do hipotálamo à dieta rica em gordura não acontece de maneira contínua e progressiva. Ou seja, o cenário não piora com o tempo de forma simples.

A expressão de muitas das quimiocinas e de seus receptores reduziu em um primeiro momento, mas esse efeito foi transitório.

Isso indica que essa resposta do hipotálamo depende do tempo de exposição à dieta rica em gordura. Em outras palavras, os efeitos observados após alguns dias de dieta não são necessariamente os mesmos encontrados após semanas.

Para a Dra. Natália, uma possibilidade é que essas alterações iniciais mostrem que o organismo está tentando se adaptar à dieta.

Ela explica: “A gente também vê muito isso quando analisamos os neuropeptídeos, que são aquelas moléculas que regulam a fome. Geralmente, quando damos uma dieta hiperlipídica para o animal, os neuropeptídeos anorexígenos, que tiram a fome, aumentam. E os orexígenos, que aumentam a fome, diminuem. Depois depois de um tempo, esse efeito desaparece.”

Isso pode estar relacionado a um efeito que algumas pessoas podem observar. Quando mantemos uma dieta saudável, mas comemos algo muito gorduroso em um dia específico, é comum sentirmos pouca fome no dia seguinte.

Isso ocorre porque o organismo se adapta à mudança súbita na dieta, liberando hormônios orexígenos para reduzir a fome. É como um sinal do corpo dizendo: “Temos energia de sobra. Podemos comer um pouco menos por um tempo.”

O mesmo efeito pode ocorrer com a expressão das quimiocinas e seus receptores. Quando o hipotálamos dos animais se depara com a mudança repentina na dieta, em um primeiro momento, ele reduz a expressão dessas moléculas para diminuir o recrutamento de células imunes ao hipotálamo. É quase como se ele estivesse falando: “Já, já isso vai passar. Não vamos criar alarde por enquanto, sistema imune.”

Profa. Natália comenta: “No começo, isso tenta dar uma segurada na situação, mas depois meio que perde esse controle.”

A pesquisadora ressalta, entretanto, que o estudo não permite afirmar definitivamente que esse efeito seja um mecanismo de proteção inicial. São necessários outros experimentos para compreender a função real dessas alterações.

Os resultados apontam para um processo complexo, em que diferentes sinais moleculares são modificados em momentos distintos. Mas a história fica ainda mais interessante (e complexa) quando olhamos para as diferenças entre machos e fêmeas.

CXCR3: a molécula que mais chamou atenção

No estudo, foram analisados diversos tipos de quimiocinas e seus variados receptores correspondentes. Entre todas essas moléculas, um receptor de quimiocinas chamou a atenção: o CXCR3.

Em uma matéria anterior do Farmaco em Foco, já explicamos que diferentes quimiocinas interagem apenas com seus receptores específicos. Também falamos que cada tipo de célula apresenta diferentes tipos de receptores de quimiocinas. Por isso, saber especificamente quais quimiocinas e receptores estão mais expressos na inflamação do hipotálamo nos permite saber exatamente quais células estão sendo recrutadas para lá.

Nesse contexto, o receptor CXCR3 se destaca. Em um trabalho anterior, Profa. Natália já havia observado que células que apresentam o receptor CXCR3 parecem proteger o organismo contra algumas alterações metabólicas provocadas pela dieta rica em gordura.

Agora, nesse novo estudo, Profa. Natália observou que a expressão do CXCR3 no hipotálamo após 14 e 28 dias de dieta rica em gordura foi maior nas fêmeas do que nos machos. Esse resultado chamou a atenção porque coincide com o período em que as fêmeas apresentam maior resistência inicial aos efeitos dessa dieta.

No entanto, o estudo atual não demonstra que o CXCR3 seja o responsável direto por essa proteção. São necessários experimentos adicionais para determinar quais células estão envolvidas nesse processo e qual é, de fato, a função exercida por elas no hipotálamo.

Mas por que o CXCR3 está mais expresso em fêmeas?

Giovanna reflete sobre essa pergunta: “Quando a gente observa que as fêmeas parecem estar mais protegidas, nós queríamos entender o porquê. O que que elas têm que os machos não têm. Imediatamente, a gente pensou nos hormônios sexuais”.

E onde entram os hormônios?

Uma diferença fundamental entre machos e fêmeas são seus hormônios sexuais. Por isso, os pesquisadores decidiram investigar algo mais: o papel dos hormônios ovarianos, ou seja, dos hormônios sexuais femininos.

Para isso, foram necessários mais experimentos com camundongos fêmeas. Alguns animais foram submetidos a uma cirurgia de remoção dos ovários, chamada de ovariectomia. Obviamente, esses camundongos não produziam hormônios ovarianos. Houve ainda outro grupo de animais que, além de ter os ovários retirados, teve um dos principais hormônios ovarianos reposto: o estrogênio.

Todos esses animais foram submetidos à dieta rica em gordura para avaliar os mesmos parâmetros que discutimos antes. Remover os ovários dos animais permite verificar se são os hormônios ovarianos que estão causando a proteção observada em fêmeas.

Repor o estrogênio dos animais sem ovários foi importante para confirmar que os efeitos observados estão mesmo relacionados ao hormônio e não a outros efeitos da cirurgia em si. Além disso, assim foi possível avaliar a importância do estrogênio isoladamente, já que ele é o principal hormônio ovariano, mas não é o único. Ainda temos a progesterona, por exemplo.

Profa. Natália explica essa abordagem experimental: “Uma vez que você tira os ovários, vamos supor que tenha um aumento ou uma diminuição de algum fator que estamos investigando. Quando você repõe o estrogênio, espera-se que esse fator volte ao normal. Assim conseguimos atribuir, de fato, qual o papel dos hormônios.”

Comparando esses grupos de animais, o grupo da Profa. Natália encontrou diferenças no perfil de quimiocinas do hipotálamo.

Na ausência dos hormônios ovarianos, houve aumento da expressão de CXCR3. Nos animais em que foi feita a reposição de estradiol, observou-se que a expressão de CXCR3 foi parcialmente restaurada, aproximando-a do padrão observado nas fêmeas com os ovários preservados.

Esses resultados indicam que os hormônios ovarianos estão mesmo por trás da diferença na expressão de CXCR3 observada entre machos e fêmeas.

Ainda assim, os resultados não significam que o estradiol, isoladamente, explique todas as diferenças entre os sexos biológicos. As respostas à dieta envolvem uma rede complexa de sinais, que podem envolver ainda muitas outras moléculas e células.

Do camundongo para o ser humano: o que podemos dizer?

Os resultados do estudo levantam uma questão inevitável: será que esse mecanismo também acontece em seres humanos? A resposta, por enquanto, exige cautela.

Já existem evidências de que a obesidade está associada a alterações inflamatórias no hipotálamo humano. Mas estudar o que acontece nessa região em humanos é muito mais difícil do que em modelos animais.

Em animais, os pesquisadores podem analisar o hipotálamo diretamente. Mas, em seres humanos, não podemos fazer a mesma gama de experimentos. Grande parte das informações disponíveis vem de técnicas de imagem, que permitem observar alterações na região, mas não oferecem os mesmos detalhes, como, por exemplo, sobre a expressão de quimiocinas e seus receptores.

Estudos pós-mortem podem fornecer informações mais detalhadas sobre os tecidos, mas também apresentam uma limitação importante: oferecem uma espécie de “fotografia” daquele momento e não permitem acompanhar, em tempo real, como o hipotálamo respondeu a diferentes períodos de exposição à dieta.

Outra abordagem com humanos são as análises pós-mortem, isto é, após a morte. Mas, ainda assim, elas também possuem suas limitações, como explica Profa. Natália: “Nesse caso, você tem uma coisa estática. Não é possível acompanhar, por exemplo, o efeito de uma dieta em diferentes períodos”.

Podemos relacionar os resultados com a menopausa?

A participação dos hormônios ovarianos observada no estudo podem nos fazer pensar imediatamente na menopausa. Nesse período, ocorre uma redução importante dos níveis desses hormônios, assim como nos experimentos onde os ovários foram removidos. Além disso, é importante também comentar que mulheres que enfrentam a menopausa podem observa algumas mudanças metabólicas, como ganho de gordura abdominal, resistência à insulina e alterações nos níveis de colesterol.

Apesar de o estudo revelar a importância dos hormônios ovarianos, o que pode sugerir uma correlação com a menopausa, os resultados não permitem estabelecer diretamente essa relação. Ainda são necessárias pesquisas em humanos capazes de investigar de maneira mais precisa como alterações hormonais, sexo, idade e metabolismo se relacionam com a inflamação do hipotálamo.

E aquele exagero do fim de semana?

Os resultados também podem fazer surgir uma pergunta bastante cotidiana: se a resposta do hipotálamo muda conforme o tempo de exposição à dieta, alguns dias de alimentação mais rica em gordura fazem mal?

A resposta da Profa. Natália é direta: não dá para concluir isso a partir deste estudo.

O trabalho não reproduz exatamente o padrão alimentar de uma pessoa que mantém uma alimentação equilibrada durante a semana e exagera no fim de semana. Além disso, o estudo foi feito em camundongos. Não é possível estimar diretamente quanto tempo seria necessário para que uma resposta semelhante acontecesse em seres humanos.

“Eu acho arriscado, baseado nos estudos experimentais, fazer alguma recomendação do tipo: ‘fica tranquilo, pode ter alguns dias de dieta rica em gordura que vai ficar tudo bem depois’”, alerta Profa. Natália.

O primeiro contato com a pesquisa científica

Além dos resultados científicos, o estudo também representa uma experiência importante para Giovanna. A pesquisadora realizou os experimentos em sua iniciação científica, ainda nos primeiros anos de sua graduação em Medicina.

“Foi muito diferente de tudo que eu já vivi, porque eu comecei a fazer as coisas aqui no meu primeiro ano da faculdade”, conta Giovanna. Segundo ela, o início foi especialmente desafiador. Esse foi seu primeiro contato com a pesquisa científica, sendo necessário aprender desde como manipular animais de experimentação até os métodos que desenvolveu.

A experiência também significou aprender uma nova forma de pensar. Para Giovanna, um dos maiores desafios foi justamente entender o que estava sendo investigado e como uma pergunta científica poderia ser transformada em experimentos capazes de produzir respostas.

Com o tempo, esse processo se tornou mais natural. “Depois que eu me adaptei, eu entendi como que eu me organizo, foi mais fácil de fazer as coisas”, relata. Hoje, já no terceiro ano da graduação, ela considera a experiência especialmente importante para ampliar sua visão sobre a própria formação.

Para Giovanna, a aproximação com a ciência pode ser muito interessante para outros estudantes de Medicina. Ela comenta: “É importante que outros alunos também tenham experiência com outras abordagens além da parte clínica. Esse contato abre os horizontes”.

Os resultados do trabalho ampliam a compreensão sobre a relação entre alimentação, inflamação, hipotálamo, sistema imunológico, hormônios e metabolismo. Uma de suas principais contribuições talvez esteja em reforçar que a resposta do organismo à obesidade e às alterações provocadas pela dieta não é uniforme. Ela depende do tempo de exposição, das moléculas envolvidas, das células que participam da resposta e também do sexo biológico.

Ao mesmo tempo, a ciência ainda precisa avançar para entender como essas respostas se traduzem para a complexidade do organismo humano. Por enquanto, o estudo realizado no laboratório oferece uma importante pista: para compreender melhor as alterações metabólicas provocadas pela dieta, também é preciso olhar para o cérebro e considerar que machos e fêmeas podem não contar exatamente a mesma história.

 

As pesquisas divulgadas nessa matéria contaram com financiamento FAPESP (processos nº 2013/07607-8, 2022/06282-7, 2023/11393-5 e 2024/18774-7) e pela CAPES.

A presente matéria foi realizada com apoio da Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP), Brasil. Processo nº 25/17158-3. As opiniões, hipóteses e conclusões ou recomendações expressas neste material são de responsabilidade do(s) autor(es) e não necessariamente refletem a visão da FAPESP.

Para saber mais:

Matéria anterior sobre as pesquisas de Profa. Natália

Artigo que discutimos aqui nesta matéria (DOI: 10.1111/jne.70215)

Estudo anterior da Profa. Natália mostrando o papel protetor relacionado ao receptor CXCR3 (DOI: 10.7554/eLife.95044)

Autoria:

Mia Schezaro Ramos
Farmacêutica. Doutora em Farmacologia. Jornalista científica, ilustradora, trans, nintendista, kpopeira e dependente de exercício físico para não pirar