No Centro de Pesquisa Boldrini, em Campinas, o grupo do Prof. Dr. José Andrés Yunes dedica-se a investigar a biologia da leucemia linfoide aguda (LLA), o câncer infantil mais frequente. Os pesquisadores buscam responder uma pergunta central: por que algumas células do câncer conseguem resistir ao tratamento enquanto outras são destruídas?

Para esta reportagem, conversamos com o Prof. Dr. José Andrés Yunes, assim como suas alunas e pesquisadoras Ma. Manuella Munuera Rosati, Mikaela Teodoro, Ma. Gabriella de Oliveira Fortes, Maria Luiza Silva Pires e Ma. Marina Buzatto Gilioli. Falamos também com a Profa. Dra. Silvia Brandalise, médica pediatra e fundadora do Centro Infantil Boldrini.

A busca por novas respostas para a leucemia infantil

Há quase três décadas, o pesquisador José Andrés Yunes dedica sua trajetória científica ao estudo das leucemias que atingem crianças.

Prof. Yunes é formado em Engenharia Agronômica pela Universidade Federal de Santa Catarina. Após isso, concluiu o doutorado em Genética e Biologia Molecular pela Universidade Estadual de Campinas (Unicamp), em 1997. Yunes ainda realizou pós-doutorado na Unicamp (1997) e no Dana-Farber Cancer Institute, ligado à Harvard Medical School, nos Estados Unidos, entre 2001 e 2003. Atualmente, Yunes também atua como professor colaborador da Unicamp, incluindo nosso Programa de Pós-Graduação em Farmacologia.

Logo após o doutorado, Prof. Yunes iniciou sua trajetória como pesquisador no Centro Infantil de Investigações Hematológicas Dr. Domingos A. Boldrini, em Campinas. Hoje, Prof. Yunes atua no Centro de Pesquisa Boldrini, um dos maiores centros de pesquisa em Oncologia pediátrica da América Latina.

O Centro de Pesquisa Boldrini foi inaugurado em 2018 para aproximar a pesquisa científica de ponta das necessidades da oncologia pediátrica. É um dos poucos centros brasileiros dedicados exclusivamente à pesquisa em câncer pediátrico.

Dra. Silvia Brandalise, fundadora do Centro Infantil Boldrini, conta sobre a criação desse espaço: “Com a Fundação do Centro Infantil Boldrini, as atividades de pesquisa tiveram significativo incremento, justificando a necessidade da criação do Centro de Pesquisa Boldrini.”

Isso porque o Centro de Pesquisa Boldrini dá suporte ao Centro Infantil Boldrini, realizando análises laboratoriais que auxiliam na escolha do melhor tratamento para os pacientes com câncer infantil.

A estrutura do Centro de Pesquisa Boldrini é surpreendente. Eu, Mia, já conheci diversos laboratórios dentro e fora do Brasil. Posso dizer com confiança que ainda não havia visto uma estrutura tão incrível como a do Centro de Pesquisa Boldrini.

Dentro desse ambiente se desenvolvem os trabalhos do Laboratório de Biologia da Leucemia, coordenado pelo Prof. Yunes. Pode-se dizer que os projetos do Laboratório giram em torno de uma pergunta central: por que algumas células da leucemia conseguem sobreviver ao tratamento enquanto outras são eliminadas pela quimioterapia?

Para responder essa pergunta, diferentes projetos do laboratório focam em questões distintas: a doença residual mínima (células leucêmicas que permanecem no organismo após tratamento), a resistência à quimioterapia, a descoberta de novos alvos terapêuticos e a interação das células leucêmicas com o microambiente da medula óssea.

Nesta matéria, iremos abordar seis diferentes projetos do grupo do Prof. Yunes. Mas, antes de mais nada, precisamos compreender um pouco mais sobre a leucemia linfóide aguda.

O que é a leucemia linfoide aguda?

Para entender o que acontece na leucemia linfoide aguda (LLA), primeiro precisamos conhecer o funcionamento normal do sangue. O sangue é formado por diferentes tipos de células, cada uma com funções específicas.

As hemácias (glóbulos vermelhos), por exemplo, são responsáveis pelo transporte de oxigênio para todo o corpo. As plaquetas participam da coagulação, ajudando a controlar sangramentos. Já os leucócitos (glóbulos brancos) atuam na defesa do organismo contra infecções.

Entre os diferentes tipos de leucócitos temos os linfócitos. Estas são células fundamentais para a chamada imunidade adaptativa, processo no qual o nosso corpo reconhece uma ameaça de forma específica e “se lembra” dela, tornando a resposta mais rápida e eficiente em um novo contato.

Por exemplo, quando uma pessoa é vacinada contra uma doença viral, o organismo começa a produzir células de memória contra o vírus que causa aquela doença. Assim, se a pessoa futuramente tiver contato com aquele vírus, as células de memória conseguirão reconhecê-lo e organizar uma resposta de defesa rápida.

Como comentamos, os linfócitos são fundamentais para esse tipo de imunidade. Existem diferentes tipos de linfócitos, entre eles os linfócitos B e os linfócitos T, que possuem funções diferentes.

Os linfócitos B podem produzir anticorpos usados para identificar microrganismos de forma específica. Já os linfócitos T ajudam a coordenar a defesa do corpo contra aquele microrganismo identificado pelos anticorpos.

Ambos os linfócitos T e B têm a mesma origem: as chamadas células progenitoras na medula óssea. Essas células progenitoras, ao se desenvolverem, podem seguir diferentes caminhos, se tornando assim linfócitos T ou B.

É justamente nessa etapa que começa a história da leucemia linfoide aguda (LLA). A doença recebe esse nome porque envolve as células progenitoras que dão origem aos linfócitos (por isso, “leucemia linfóide”) e apresenta uma proliferação rápida de células imaturas (por isso, “aguda”).

Alterações genéticas nas células progenitoras podem fazem com que elas percam os mecanismos normais de multiplicação. Como resultado, as células passam a proliferar de forma descontrolada.

Prof. Yunes explica: “Essa célula sofre uma mutação genética e fica proliferando sem parar, ocupando o lugar das outras células normais.”

O problema é que a medula óssea funciona como uma espécie de “fábrica” do sangue. É nela que são produzidas continuamente as células que vão circular pelo organismo. Quando as células leucêmicas se multiplicam excessivamente, elas passam a ocupar espaço e recursos que seriam utilizados pelas células normais.

Com isso, a produção das células sanguíneas saudáveis fica prejudicada. A redução das hemácias pode levar à anemia; a diminuição das plaquetas aumenta o risco de sangramentos; e a menor produção de leucócitos pode deixar a criança mais vulnerável a infecções.

O Enigma das Recaídas

Até a década de 1960, o diagnóstico de LLA pediátrica era encarado praticamente como uma sentença de morte. Não existiam tratamentos eficazes.

Com a introdução da quimioterapia, os médicos observaram grande melhora no tratamento da LLA. Num primeiro momento utilizava-se apenas um medicamento na quimioterapia. A doença entrava em remissão (era controlada), mas logo retornava.

A grande revolução veio com a introdução da quimioterapia combinada (poliquimioterapia), combinando múltiplos medicamentos quimioterápicos com diferentes mecanismos de ação.

Nas primeiras semanas do tratamento, utilizam-se cerca de quatro a cinco drogas em conjunto para combater a doença agressivamente. Os médicos perceberam que era preciso atuar no limite da toxicidade. “Quando a criança entrava no tratamento, não podia ficar dando descanso”, explica o Prof. Yunes.

Assim que os médicos aperfeiçoaram a quimioterapia para aumentar a sobrevivência dos pacientes após a fase inicial, um novo desafio surgiu. O câncer retornava no cérebro e na medula espinhal de muitas crianças.

Descobriu-se que isso ocorria pois o sistema nervoso central funcionava como um “santuário” para a leucemia. Isso porque ele apresenta a chamada barreira hematoencefálica, uma estrutura que impede a entrada de toxinas, assim como vários quimioterápicos.

Ou seja, as células leucêmicas conseguiam “se esconder” da quimioterapia nessas regiões, permitindo sua proliferação. Para contornar isso, o tratamento começou a incluir a profilaxia do sistema nervoso central, na qual é administrada a medicação diretamente no líquido cefalorraquidiano, o líquido que envolve e protege o cérebro e a medula espinhal.

Ou seja, a medicação consegue alcançar diretamente o sistema nervoso central, desviando da filtragem pela barreira hematoencefálica. Assim, as células leucêmicas que se esconderem nessa região também serão alvo da quimioterapia.

Com o somatório dessas estratégias, houve evolução das taxas de sobrevivência dos pacientes com LLA. Em centros de referência, como o Centro Infantil Boldrini, a taxa de cura da LLA pediátrica ultrapassa 80% dos casos.

Quais desafios ainda permanecem

Apesar desse avanço histórico impressionante, o problema está longe de estar resolvido. As recaídas ainda são o principal problema. Quando a doença retorna, significa que algumas células leucêmicas conseguiram escapar da ação dos medicamentos. Mas como isso é possível?

Estudos mostram que existem células leucêmicas que entram em um estado de “dormência” (quiescência), parando temporariamente de se dividir. Como grande parte dos quimioterápicos ataca justamente as células que estão se dividindo, essas células adormecidas conseguem “passar despercebidas”.

Essas células permanecem no organismo na forma de doença residual mínima e, quando o tratamento termina, voltam a se multiplicar, gerando a recaída.

A pergunta é: o que essas células que entram em estado de “dormência” têm de diferente das outras células leucêmicas?

Você pode imaginar que essas células sofreram mutações para se tornarem mais fortes. Mas a verdade é que estudos mostram que essas células são idênticas geneticamente.

Acontece que o DNA funciona como um grande livro de receitas que orienta como produzir todas as proteínas necessárias para a célula realizar suas funções. Mas duas células podem ter exatamente o mesmo DNA, mas estarem “lendo” páginas completamente diferentes desse livro.

Isso significa que células geneticamente idênticas podem adotar o que chamamos de estados transcricionais distintos. Isso resulta em diferenças no comportamento das células, tornando-as mais lentas ou dormentes.

Por isso a mestranda Manuella Munuera Rosati investiga a chamada memória transcricional.

Memória transcricional é o mecanismo pelo qual uma célula, após ser exposta a algum estímulo, aprende como reagir a este estímulo. Ou seja, cria memória.

Segundo Manuella, esse mecanismo pode estar envolvido na mudança de estados transcricionais das células leucêmicas. Assim elas podem “aprender” a responder ao quimioterápico.

“Em muitos casos, essa resposta ocorre de forma mais rápida ou mais intensa (…), permitindo que a célula responda de maneira mais eficiente a uma nova exposição ao estresse, contribuindo para sua adaptação e, em alguns contextos, para sua sobrevivência.”, explica Manuella.

O projeto de Manuella busca desvendar como ocorre a formação dessa memória transcricional.

No estudo, os pesquisadores avaliam como células de LLA que resistiram ao tratamento quimioterápico respondem a 61 drogas oncológicas diferentes. Assim eles poderão avaliar como essas células adquiriram resistência à medicação.

Além disso, os estados transcricionais das células serão avaliados antes e após exposição aos quimioterápicos. Assim será possível também dizer se a resistência adquirida à medicação está relacionada à formação da memória transcricional.

Desvendar esses mecanismos pode abrir portas para futuros medicamentos que ataquem a leucemia antes mesmo que ela aprenda a se defender.

O “robozinho molecular” que conta as divisões celulares

Entre todos os caminhos investigados pelo grupo do Prof. Yunes, um em particular parece saído de um livro de ficção científica. O projeto da doutoranda Mikaela Teodoro busca construir uma forma de contar, célula por célula, quantas vezes ela se multiplicou desde o início de sua jornada.

Mas porque isso é tão importante? Saber quantas vezes uma célula leucêmica se dividiu ajuda a identificar onde ela proliferou rapidamente e, mais importante, em quais locais ela preferiu ficar dormente e fugir da quimioterapia.

Para que isso seja possível, a equipe utiliza a tecnologia de Prime Editing. Essa é uma técnica avançada de edição de genes que funciona com extrema precisão, como um editor do “texto” do DNA. Esse sistema será configurado para fazer pequenas edições no DNA da célula cada vez que ela se dividir.

O Prof. Yunes resume o conceito com uma metáfora: “É como um robozinho molecular que você implanta na célula e ele vai fazendo a contagem de quantas vezes essa célula se dividiu. Assim você pode saber onde essa célula fica dormente. E se isso se relaciona com a resistência à terapia.”

Por isso, os pesquisadores pretendem investigar diretamente a relação entre o número de divisões celulares e a capacidade das células de resistir aos tratamentos quimioterápicos.

Uma leucemia, dois subtipos

Para quem vê de fora, a LLA pode parecer uma única doença. No entanto, ela é extremamente diversa. A começar pela origem das células afetadas: a doença se divide em LLA de células B (que representa cerca de 85% dos casos infantis) e LLA de células T (cerca de 15%).

Apesar de menos frequente, a LLA-T é mais agressiva. Além disso, a diferença na origem celular faz com que um tratamento eficaz para a LLA-B não funcione necessariamente para a LLA-T, especialmente quando a quimioterapia convencional falha.

Neste campo de investigação que atua a doutoranda Ma. Gabriella de Oliveira Fortes. Ela resume o objetivo por trás de sua pesquisa:

“Células B e T possuem um perfil transcricional e ferramentas diferentes para sobreviver ao tratamento. Como os fármacos convencionais já estão sendo usados em suas doses máximas toleradas, a busca por alvos específicos e novas estratégias de tratamento é essencial para pacientes que não respondem à quimioterapia tradicional.”

A pesquisa mapeia as características moleculares de amostras de LLA-T e cruza esses dados com a resposta das células diante de 61 fármacos antitumorais. O objetivo é identificar marcadores moleculares (características genéticas) que indiquem quais pacientes respondem melhor a determinados medicamentos.

Essa abordagem abre portas para a medicina de precisão na oncologia pediátrica: em vez de aplicar um tratamento genérico para todos, a caracterização molecular prévia permite identificar vulnerabilidades específicas de cada câncer.

Representando a diversidade da leucemia

Além da divisão principal entre LLA-B e LLA-T, existem dezenas de subtipos moleculares com suas alterações genéticas específicas, que ditam quão agressivo será o câncer e como ele responderá ao tratamento.

Essa grande variedade cria um gargalo para a ciência. Os pesquisadores dependem das linhagens celulares que têm disponível. Ou seja, em seus experimentos, eles podem usar populações de células leucêmicas mantidas vivas.

O problema é que as linhagens disponíveis hoje no mundo são limitadas, não abrangendo todos os subtipos moleculares conhecidos da LLA.

Por isso a aluna de iniciação científica Maria Luiza Silva Pires busca ajudar a preencher essas lacunas em seu projeto.

O estudo utiliza amostras do biobanco institucional do Centro Infantil Boldrini e tenta cultivá-las em cultura de células. E isso está longe de ser uma tarefa simples. Muitas dessas células não se multiplicam em laboratório. O que é uma grande contradição, já que uma das principais características do câncer é o crescimento desenfreado.

O Prof. Yunes comenta: “É surpreendente como uma célula que prolifera tanto assim no paciente, na hora que você põe na cultura, ela não gosta e morre”.

Como explica Yunes, no corpo humano as células leucêmicas contam com o suporte constante do microambiente da medula óssea. Ao serem retiradas desse “ninho” e colocadas numa placa de plástico, a maioria não resiste ao estresse ou à ausência dos fatores de crescimento adequados.

Conseguir estabelecer novas linhagens que sobrevivam no laboratório, sem precisar alterá-las geneticamente, abriria portas valiosas para a pesquisa. Permitirá que pesquisadores investiguem abordagens terapêuticas muito mais alinhadas com a realidade de cada paciente.

O ambiente também importa

Falando em “ninho” das células leucêmicas, vamos comentar um pouco da importância da medula óssea. Ela é uma verdadeira “fábrica do sangue”. O microambiente da medula óssea fornece sinais químicos, nutrientes e suporte físico para a maturação das células.

Na leucemia, o tumor se aproveita desse ambiente, ocupando o espaço e esgotando os recursos que deveriam alimentar a produção de células sanguíneas saudáveis.

A quimioterapia é eficaz em destruir as células doentes, mas atinge indiscriminadamente os tecidos saudáveis da medula. Como comentamos antes, a quimioterapia ataca células que se dividem muito. Isso ocorre também na medula óssea, que não para de produzir novas células do sangue.

Isso levanta uma questão: seria possível estimular a recuperação seletiva das nossas células saudáveis perdidas na quimioterapia, para que elas ajudem a vencer a doença?

Afinal, observações clínicas e estudos do próprio grupo sugerem que pacientes que conseguem recompor a população de linfócitos saudáveis respondem muito melhor ao tratamento.

A resposta para essa pergunta pode estar na interleucina 7 (IL-7), molécula essencial para o processo de linfopoiese, isso é, a formação e o desenvolvimento de novos linfócitos saudáveis. Essa é a base do projeto da mestranda Victoria Albeck.

Prof. Yunes explica: “Se a gente estimula com a citocina IL-7, a gente fortalece as células boas para ver se elas ganham espaço e tiram o lugar da leucemia.”

Para viabilizar esses testes no laboratório, a equipe enfrentou um obstáculo prático: comprar IL-7 comercial para experimentos em animais é extremamente caro. Em parceria com outros pesquisadores da Unicamp (Dr. Italo E. P. da Silva e Dra. Katlin Massirer), o grupo produziu a IL-7 utilizando células de inseto como fábrica biológica.

Além disso, desenvolveram uma versão mutante da molécula. A modificação genética permitiu estender o tempo da IL-7 dentro do organismo.

Contudo, o Prof. Yunes faz questão de manter o pé no chão quando se fala em aplicação da IL-7 em pacientes. O projeto ainda se encontra em fase iniciais, antes de avançar para os ensaios em animais. Há um longo caminho experimental e regulatório até um eventual estudo clínico com seres humanos.

Não basta combater a leucemia, também é preciso proteger o organismo

A busca pela cura da leucemia infantil envolve um delicado equilíbrio. Os medicamentos quimioterápicos atuam atacando células que se dividem rapidamente. Essa característica é perfeita para combater o câncer, mas também atinge em cheio tecidos saudáveis do corpo que possuem alta taxa de renovação, como o revestimento do trato gastrointestinal.

Como consequência, um dos efeitos colaterais mais dolorosos e debilitantes do tratamento é a mucosite intestinal. O ferimento e a inflamação da mucosa que cobre o intestino provocam dores intensas, diarreias frequentes e comprometem seriamente a absorção de nutrientes.

Além disso, a quebra da integridade da barreira intestinal transforma o órgão em uma porta de entrada para bactérias e infecções graves. O cenário se torna ainda mais perigoso quando lembramos que os pacientes de LLA estão com imunidade baixa por conta da doença e do tratamento.

Em casos severos, as complicações gastrointestinais forçam a interrupção temporária da quimioterapia, reduzindo a eficácia do combate ao câncer.

Isso levanta uma pergunta crucial para a ciência: como tornar o tratamento da leucemia mais tolerável e seguro sem diminuir sua eficácia contra o tumor?

Para responder a esse desafio, a doutoranda Ma. Marina Buzatto Gilioli investiga o uso de peptídeos bioativos como uma terapia complementar. Peptídeos bioativos são pequenos fragmentos de proteínas que possuem propriedades imunomoduladoras, anti-inflamatórias e protetoras dos tecidos.

A pesquisadora Marina resume o projeto: “Investigo se esses peptídeos conseguem proteger a mucosa intestinal durante a quimioterapia, ajudando o intestino a se manter íntegro e a se recuperar mais rápido do dano causado pelo tratamento.”

Nos experimentos, camundongos recebem a quimioterápica associada à suplementação oral dos peptídeos bioativos ou não. O grupo avalia minuciosamente a saúde da mucosa intestinal, revelando a eficácia da suplementação com os peptídeos.

O Prof. Yunes destaca o apelo dessa linha de pesquisa: “Não que ele vá combater a leucemia diretamente, mas melhora a qualidade de vida do paciente durante o tratamento e reduz infecções. É uma abordagem promissora e prática, que no futuro pode fundamentar estudos clínicos para prevenir a mucosite em crianças em tratamento.”

O que conecta todos esses projetos?

À primeira vista, os caminhos investigados pelo grupo do Prof. Yunes podem parecer diversos. E realmente são. Mas, no final das contas, todas essas frentes de trabalho convergem para o mesmo objetivo fundamental: desvendar a biologia da leucemia linfoide aguda para tornar os tratamentos mais precisos, eficazes e seguros.

Todas essas pesquisas encontram-se em diferentes estágios da chamada pesquisa pré-clínica. O avanço da ciência médica segue uma jornada longa e rigorosa, com muitas etapas científicas e regulatórias antes de um tratamento ficar disponível. São necessários rigorosos testes de eficácia, toxicidade e segurança em ensaios clínicos com pacientes.

É fundamental compreender as barreiras e as exigências de cada etapas. Um resultado promissor observado em culturas de células não garante que a mesma resposta ocorrerá em um paciente.

Isso demonstra que a pesquisa científica do grupo do Prof. Andrés Yunes não procura simplesmente “um novo remédio milagroso” para o câncer infantil. O trabalho busca construir um edifício de conhecimento sólido, compreendendo profundamente a biologia da doença.

O projeto divulgado nessa matéria conta com financiamento FAPESP (processos nº 24/22071-1, 25/12220-2, 24/03383-2, 24/03384-9, 26/01815-8, 25/17530-0 e 25/03857-7) e pelo programa PRONON (NUP 25000.211174.2019-45) do Ministério da Saúde.

A presente matéria foi realizada com apoio da Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP), Brasil. Processo nº 25/17158-3. As opiniões, hipóteses e conclusões ou recomendações expressas neste material são de responsabilidade do(s) autor(es) e não necessariamente refletem a visão da FAPESP.

Para saber mais:

IL-7 e LLA (doi: 10.1158/0008-5472.CAN-10-3606)

Mutação no receptor de IL-7 e LLA (artigo 1) (doi: 10.1038/s41467-021-27197-5)

Mutação no receptor de IL-7 e LLA (artigo 2) (doi: 110.1038/ng.924)

Screening de drogas para LLA (doi: 10.3389/fonc.2026.1685447)

Modelo murino para recaída de LLA (doi: 10.3791/68797)

Autoria:

Mia Schezaro Ramos
Farmacêutica. Doutora em Farmacologia. Jornalista científica, ilustradora, trans, nintendista, kpopeira e dependente de exercício físico para não pirar