{"id":7853,"date":"2015-11-26T21:35:04","date_gmt":"2015-11-26T23:35:04","guid":{"rendered":"http:\/\/scienceblogs.com.br\/hypercubic\/?p=7853"},"modified":"2015-11-26T21:35:04","modified_gmt":"2015-11-26T23:35:04","slug":"descoberto-o-mecanismo-de-ativao-de-genes-estava-nas-nossas-costas","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/www.blogs.unicamp.br\/hypercubic\/2015\/11\/descoberto-o-mecanismo-de-ativao-de-genes-estava-nas-nossas-costas\/","title":{"rendered":"Descoberto o mecanismo de ativa\u00e7\u00e3o de genes: estava nas nossas costas"},"content":{"rendered":"

\"dna-gr\u00e1fico\"<\/a><\/p>\n

Embora o DNA tenha essa imagem de dupla h\u00e9lice bonitinha e bem-organizada, isso n\u00e3o corresponde exatamente \u00e0 realidade. A macromol\u00e9cula que armazena as receitas para criar e manter um ser vivo est\u00e1 mais para um grande barato doido de \u00e1cido nucleico… coisado. Como se ligam e se desligam genes nesse emaranhado todo? A resposta sempre esteve nas costas de (quase) todo estudante universit\u00e1rio.<\/p>\n

Enlacemos os genes porque n\u00e3o est\u00e3o ligados<\/h4>\n

O genoma humano \u00e9 formado por mais de 20 mil genes. O que diferencia cada tipo de c\u00e9lula \u00e9 que apenas uma fra\u00e7\u00e3o de todos esses genes s\u00e3o ativados em cada uma. H\u00e1 regi\u00f5es ativas em c\u00e9lulas card\u00edacas que s\u00e3o inativadas em c\u00e9lulas \u00f3sseas (e vice-versa). Uma equipe de pesquisadores do Baylor College of Medicine, Rice University, Stanford University e do Broad Institute em colabora\u00e7\u00e3o como Centro M\u00e9dico do Texas descobriu prote\u00ednas que ligam e desligam genes formando loops<\/em> nos cromossomos humanos. No ano passado a mesma equipe demonstrou que genes distantes entre si numa fita cromoss\u00f4mica podem ser ativados pela forma\u00e7\u00e3o de um loop<\/em>. Quando enrolado do jeito certo, os dois genes ficam pareados e s\u00e3o ativados. No entanto, o mecanismo que mantinha esses novelos gen\u00e9ticos na posi\u00e7\u00e3o correta n\u00e3o havia sido encontrado.<\/p>\n

N\u00e3o dava pra entender a ativa\u00e7\u00e3o pelos loops<\/em> sem saber como os pr\u00f3prios loops<\/em> se formam. \u201cDurante meses,\u201d \u2014 conta o autor principal, Erez Lieberman Aiden, geneticista e cientista da computa\u00e7\u00e3o em Baylor e Rice \u2014 \u201cn\u00e3o t\u00ednhamos a menor ideia do que os dados significavam. Ent\u00e3o, um dia, nos demos conta de que carregamos a solu\u00e7\u00e3o \u2014 literalmente nas costas \u2014 por d\u00e9cadas!\u201d<\/p>\n

No n\u00edvel mais b\u00e1sico do c\u00f3digo gen\u00e9tico est\u00e1 a combina\u00e7\u00e3o das bases nitrogenadas \u2014 A, C, T, G. Como uma sequ\u00eancia de letras forma uma palavra, uma sequ\u00eancia destas bases forma um gene. Por sua vez, o gene \u00e9 armazenado numa fita de DNA com grau vari\u00e1vel de enrola\u00e7\u00e3o em torno de mol\u00e9culas chamadas histonas. Fitas de DNA bastante emaranhadas ou melhor, compactadas, s\u00e3o conhecidos como cromossomos.<\/p>\n

\"DNA\"<\/a>
Diferentes graus de compacta\u00e7\u00e3o do DNA.<\/figcaption><\/figure>\n

O que os pesquisadores notaram \u00e9 que quando os genes se juntam na ponta de um loop<\/em>, o pareamento se d\u00e1 de maneira meio esquisita. Um gene que soletrasse PALAVRA-CHAVE, por exemplo, ficaria pareado com o seu reverso: EVAHC-ARVALAP. Como \u00e9 que o DNA consegue ajustar exatamente um gene com sua imagem especular?<\/p>\n

Os cientistas tentaram desenvolver algumas teorias. Primeiro consideraram o chamado empacotamento fractal, que se provou matematicamente imposs\u00edvel. Em seguida, testaram um modelo de dobramento de DNA no qual a tens\u00e3o faria o cromossomo se comportar como um el\u00e1stico, mas este modelo tamb\u00e9m n\u00e3o se ajustava. Era quase isso. Faltava o ajuste.<\/p>\n

Genes afivelados<\/h4>\n

As fitas cromoss\u00f4micas s\u00e3o, de fato, flex\u00edveis. Afinal, elas formam loops bem complexos. Mas o que segura esses loops<\/em>? Quem teve o insight<\/em> foram dois graduandos e assistentes de laborat\u00f3rio de Aiden, Adrian Sanborn e Suhas Rao. Sanborn e Rao perceberam que precisavam de algo que segurasse as fitas gen\u00e9ticas. Algo parecido com um tri-glide<\/em> ou slider<\/em>, aquela fivela usada para ajustar as al\u00e7as das mochilas.<\/p>\n

As fivelas das mochilas funcionam de maneira deslizante. \u00c9 s\u00f3 puxar de um lado ou outro que elas aumentam ou diminuem as al\u00e7as da mochila, permitindo que esta fique mais junto \u00e0 coluna ou mais ca\u00edda. Se voc\u00ea reparar bem, isso s\u00f3 acontece porque cada trecho de cinta passa pela fivela deslizante numa dire\u00e7\u00e3o diferente. BOOM! A mesma coisa acontece com os cromossomos, que formam al\u00e7as cujas cintas deslizam em sentidos opostos dentro de uma fivela deslizante. Assim, matam-se dois enigmas numa fivelada s\u00f3: os genes se pareiam na contram\u00e3o porque s\u00e3o aproximados quando passam por dentro de uma fivela deslizante.<\/p>\n

\"F1.large\"<\/a>
Genes s\u00e3o ligados por uma prote\u00edna-fivela chamada CTCF. (Fig. 1 do artigo citado)<\/figcaption><\/figure>\n

Na ponta das al\u00e7as gen\u00e9ticas, a fivela deslizante \u00e9 um complexo de prote\u00ednas chamado CTCF. O que serve como freio s\u00e3o sequ\u00eancias de nucleot\u00eddeos que os pesquisadores chamaram de palavras-chave. Quando encontra o reverso da palavra-chave ligada a um gene, a CTCF percebe que \u00e9 hora de parar de delizar o outro lado da fita cromoss\u00f4mica. Assim, forma-se um loop<\/em> e o par de genes se ativa (ou se desativa).<\/p>\n

Esse mecanismo foi comprovado por simula\u00e7\u00f5es matem\u00e1ticas e computacionais que buscavam prever a forma\u00e7\u00e3o de loops<\/em>. Nas simula\u00e7\u00f5es eram feitas pequenas modifica\u00e7\u00f5es ou muta\u00e7\u00f5es, que acabaram seguindo o padr\u00e3o esperado. Apesar de simples, o sistema \u00e9 extremamente preciso. Os pesquisadores apresentam os primeiros mapas em 3D de alta resolu\u00e7\u00e3o de loops<\/em> gen\u00f4micos humanos e explicam seus mecanismos de forma\u00e7\u00e3o em paper<\/em> publicado antecipadamente on-line em 23\/10 e na edi\u00e7\u00e3o de 24\/11 da revista Proceedings of the National Academy of Sciences<\/em>.<\/p>\n

\u201cN\u00f3s descobrimos que mesmo a troca de uma \u00fanica letra no c\u00f3digo gen\u00e9tico era o bastante para modificar a dobra de milh\u00f5es de letras seguintes\u201d, explicou Rao. Se a fivela para uma letrinha antes ou depois do que deveria, o loop<\/em> se configura de maneira diferente. Quando se formam de maneira precisa, os loops<\/em> se tornam bastante previs\u00edveis, indicando quais pares de genes s\u00e3o ativos ou inativos. Com estes resultados e o guia gen\u00f4mico publicado no ano passado, abre-se a perspectiva de cirurgias gen\u00e9ticas extremamente precisas \u2014 para ligar ou desligar o gene certo, basta deslizar a prote\u00edna-fivela.<\/p>\n

Refer\u00eancia<\/h4>\n

\"rb2_large_gray25\"<\/a>SANBORN, Adrian L. et al.<\/em> Physical simulations of loop formation by extrusion predict results of 3D genome reengeneering experiments<\/strong> [Simula\u00e7\u00f5es f\u00edsicas de forma\u00e7\u00e3o de loop por extrus\u00e3o prediz resultados de experimentos de reengenharia gen\u00f4mica<\/em>]. PNAS<\/em>. November 24, 2015 vol. 112 no. 47 E6456-E6465 Published online before print October 23, 2015, doi: 10.1073\/pnas.1518552112<\/a><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

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