O que torna um vírus da gripe mais letal do que outros


O que torna um tipo de Influenza se espalhar mais ou ser mais letal?

mortalidade_gripe_espanhola.jpg

Antes de tudo, entenda o que é o Influenza, e o que é a gripe suína aqui.

Não pretendo escrever sobre quantos são os casos  de influenza confirmados, ou como ele está se espalhando, já que logo estarei defasado. O ponto deste texto é explicar o que faz a diferença entre uma linhagem perigosa ou não do vírus, e como isso se aplica ao que estamos vivendo agora
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O segredo está no sistema imune:

O que impede um vírus de se espalhar de pessoa para pessoa de maneira eficiente?

Um dos fatores que mais impressiona na gripe aviária é a letalidade, que chega a quase 60% das pessoas infectadas. No entanto, o vírus H5N1 não causou nenhuma pandemia até agora. Isso acontece porque ele não é transmitido de pessoa para pessoa, só de animais para humanos. Mas por quê?

O vírus influenza usa um tipo de açúcar da membrana de nossas células, o ácido siálico, para conseguir se ligar nelas e entrar. Este ácido siálico pode variar entre duas formas de acordo com a posição de ligação:

acido_sialico.jpg
Retirado da referência [1]

As aves possuem ambos os tipos de ácido siálico, α-2,3 e α-2,6, no sistema digestivo. O mais comum deles é o α-2,3. Já no nosso sistema respiratório, o α-2,6 é mais comum. Para se ligar no nosso ácido siálico, a Hemaglutinina do vírus das aves precisa mudar o suficiente para acomodá-lo. – Se você não sabe o que é hemaglutinina, veja aqui.

No caso da gripe aviária, o vírus H5N1 se liga principalmente ao ácido α-2,3. Nós também temos este ácido, mas principalmente na parte inferior do nosso sistema respiratório. Este provavelmente é o motivo de o H5N1 conseguir nos infectar mas não ser transmitido. [1]

Variantes de influenza A humanos, que são transmitidos facilmente, utilizam como receptor o ácido siálico α-2,6. O papel de outros receptores, bem como a capacidade do vírus H5N1 de utilizar o α-2,6, ainda não é claro. [2]

Quanto ao vírus da gripe suína, estou assumindo que o tipo de receptor que ele usa é o α-2,6, já que ele veio do porco. Isso facilita a dispersão do vírus, e deve ter contribuído para o WHO ter subido o nosso nível de alera de 3 para 4. – Este parágrafo inteiro é especulação minha.

Modelos matemáticos de transmissão mostram que o vírus de 1918 não era mais transmissível do que outras linhagens de influenza, o que indica que para contermos uma pandemia precisamos de ação rápida. Não é preciso um vírus especialmente transmissível para se espalhar rapidamente. [3]

Por que um vírus é mais letal do que outros?

Uma pandemia de gripe não necessariamente representa um grande número de mortos. A maioria das linhagens de influenza não é letal, ao contrário da cepa H1N1 causadora da Gripe Espanhola de 1918.

resposta_imune.jpg

Trabalhando com macacos-caraguejeiros (Macaca fascicularis) infectados com o vírus da gripe de 1918 reconstruído – Isso mesmo. Conseguiram recuperar amostras inativas do vírus de 1918 de esquimós congelados e de amostras de pulmão parafinadas (prometo explicar no próximo post) e depois de sequenciar todo o genoma do vírus, reconstruíram ele. – um grupo de pesquisa percebeu que a resposta imune ao não é suficiente.

Normalmente, nosso sistema imune responde ao influenza produzindo anticorpos na medida em que o vírus se replica. Quando os macacos foram infectados com a cepa de 1918, além de desenvolverem os sintomas muito rapidamente, o que fez com que fossem sacrificados com 8 dias de infecção, ao invés dos 21 dias planejados, não apresentaram uma boa resposta imune. [4]

Grande parte das proteínas reguladoras de resposta imune, as citocinas, não foi expressa rapidamente, principalmente em comparação com a resposta a uma cepa causadora de sintomas mais leves. Outras citocinas em compensação foram expressadas demais. Essa diferença de resposta, de um sistema imune desregulado, pode explicar como a linhagem de 1918 podia matar tão rapidamente.

mortalidade_1918.gif

A gripe de 1918 é muito diferente quando examinamos a mortalidade de acordo com a faixa etária. A maioria das gripes mata mais os idosos e as crianças, os primeiros já estão imunocomprometidos, e os últimos ainda não têm o sistema imune completamente formado. O que dá à curva de mortalidade um formato em U típico, Mas o vírus da gripe espanhola não, ele matou principalmente os jovens, com o sistema imune mais competente! Ele tem este formato em W, completamente diferente das outras epidemias. [5]

Aparentemente, o problema é esse. O sistema imune não responde corretamente ao vírus, e desencadeia uma inflamação exagerada dos pulmões, que ficam cheios de macrófagos, neutrófilos, incham e se enchem de fluídos. O paciente morre praticamente afogado. E o mesmo acontece com o vírus da gripe aviária, uma resposta imune exagerada, com o disparo de várias citocinas, chamado de cytokine storm, ou tempestade de citocinas. [6]

Alguns dos pacientes que morreram de gripe suína eram jovens, o que indica que o mesmo pode estar acontecendo agora. Novos tratamentos para a gripe aviária, que poderiam ser adotados para a gripe suína, consistem em combinar antivirais com imuno-moduladores, remédios que controlam a resposta imune e não permitem uma reação tão exagerada. [7]

Como o vírus escapa da vacina?

A maior pressão seletiva sobre o influenza é nosso sistema imune. Como os anticorpos produzidos contra uma linhagem não conferem proteção completa contra outras variedades, a seleção natural favorece mutações que diferenciem as proteínas e permitam ao vírus escapar da resposta imune.

Essa mutação constante, variando as proteínas dentro de uma linhagem é o drift, algo como ser levado pela correnteza. Essas mudanças ocorrem ao longo do ano, a cada paciente infectado e é o que dá para a filogenia do influenza a aparência de um cacto, com vários ramos que mudam com o tempo. Até pouco tempo atrás se imaginava que esse fator era o maior responsável pela falha da proteção vacinal. Mas duas técnicas recentes mudaram a forma de se encarar isso.

Uma delas é o chamado mapa antigênico. Ao invés de apenas se estudar a variação das proteínas do vírus, é testada a habilidade de anticorpos inibirem a ação da Hemaglutinina. Com essa abordagem se percebe que as mutações formam grupos de imunidade e escape, e a cada três anos, aproximadamente, os anticorpos deixam de ser eficientes. E nem sempre esse escape depende de grandes mudanças. Tais ciclos de escape correspondem aos períodos em que as vacinas deixam de ser eficientes, e ocorrem surtos maiores.

Recombinação ou shift. A recombinação é uma grande mudança. Nela, dois ou mais vírus que estão circulando na população trocam material genético, e o vírus resultante é uma mistura de ambos. Como não é restringida pela taxa de mutação, a recombinação pode proporcionar mudanças muito abruptas, e surpreender o sistema imune, como nas grandes epidemias de 1957 e 1968.

Se imaginava que a recombinação não fosse um evento tão frequente, mas com o desenvolvimento de novas técnicas de sequenciamento do material genético, mais baratas e mais completas, novas regiões do vírus começaram a ser estudadas em larga escala. Essa mudança permitiu que se percebesse que o vírus troca grandes pedaços frequentemente, mas isso passava batido. Quando apenas uma proteína era sequenciada e estudada, a recombinação só era notada se ocorresse no entorno. [8]

Por causa de ambos os eventos, fica aqui o aviso: Não adianta correr para o posto de saúde e tomar vacina para a gripe, ela não foi feita para esta variante do vírus suíno! O H1N1 é um vírus recombinante novo, e sua história filogenética, com a origem dos seus genes, ainda precisa ser determinada com cuidado.
 

Por fim, que fique claro:

Ainda não se sabe qual a letalidade do vírus da gripe suína. Muitos dos casos detectados são suspeitos, e ainda não foi comprovado que o vírus que infecta essas pessoas é o H1N1.

O maior problema de uma pandemia de gripe não é o número de mortos, ou pelo menos não se espera que seja (a gripe aviária mata mais da metade dos infectados). O maior agravante de uma pandemia é o impacto econômico e social de milhões de pessoas convalescidas, de cama, que deixam de trabalhar. Além do fechamento de locais de grande circulação e proibição de eventos que aglomerem muitas pessoas.

Para acompanhar a história do H1N1 da gripe espanhola em 1918 até a gripe suína de hoje, clique aqui.

Aproveite que você já leu o texto e responda a esta enquete:

Free Blog Poll

Fontes:

[1] Zambon, Maria. “Lessons from the 1918 influenza.” Nat Biotech 25, no. 4 (Abril 2007): 433-434

[2] Nicholls, J M, M C W Chan, W Y Chan, H K Wong, C Y Cheung, D L W Kwong, M P Wong, et al. “Tropism of avian influenza A (H5N1) in the upper and lower respiratory tract.” Nature Medicine 13, no. 2 (Fevereiro 2007): 147-149

[3] Mills, Christina E, James M Robins, e Marc Lipsitch. “Transmissibility of 1918 pandemic influenza.” Nature 432, no. 7019 (Dezembro 16, 2004): 904-906

[4] Kobasa, Darwyn, Steven M. Jones, Kyoko Shinya, John C. Kash, John Copps, Hideki Ebihara, Yasuko Hatta, et al. “Aberrant innate immune response in lethal infection of macaques with the 1918 influenza virus.” Nature 445, no. 7125 (Janeiro 18, 2007): 319-323

[5] Morens DM, Taubenberger JK. “1918 influenza: the mother of all pandemics.,” CDC 4, 2009.

[6] Perrone, Lucy A., Julie K. Plowden, Adolfo García-Sastre, Jacqueline M. Katz, e Terrence M. Tumpey. “H5N1 and 1918 Pandemic Influenza Virus Infection Results in Early and Excessive Infiltration of Macrophages and Neutrophils in the Lungs of Mice.” PLoS Pathogens 4, no. 8 (Agosto 2008): e1000115

[7] Zheng, Bo-Jian, Kwok-Wah Chan, Yong-Ping Lin, Guang-Yu Zhao, Chris Chan, Hao-Jie Zhang, Hong-Lin Chen, et al. “Delayed antiviral plus immunomodulator treatment still reduces mortality in mice infected by high inoculum of influenza A/H5N1 virus.” Proceedings of the National Academy of Sciences 105, no. 23 (Junho 10, 2008): 8091-8096

[8] Nelson, Martha I., e Edward C. Holmes. “The evolution of epidemic influenza.” Nat Rev Genet 8, no. 3 (Março 2007): 196-205

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40 responses to “O que torna um vírus da gripe mais letal do que outros”

  1. Otimo texto! Discordo do último parágrafo! Achar que o problema de uma pandemia são os impactos econômicos e não o número de mortos é ser cabeça-de-planilha demais, não? A não ser que vc contabilize problemas com a miséria na conta da pandemia mas daí a atual crise financeira deveria ser discutida na OMS tb.
    Interessanet uma análise que a atual crise econômica deve ajusar a coibir a transmissão do vírus, uma vez que ninguém tem dinheiro para sair por aí para se divertir… apesar das pessoas poderem se recusar a ficar em casa, mesmo gripadas, com medo de eprder o emprego.

  2. Não quero dizer que o número de mortos não importa 🙂
    Mas o maior estrago vai ser social, se a pandemia for séria e ocorrerem muitas mortes, mesmo que seja uma porcentagem pequena de muitos infectados, o colapso vai ser mais social do que sanitário. A não ser, claro, que o vírus seja muito letal.
    O problema do fator social é que ele depende muito mais do “inconsciente” coletivo do que de fatos diretos. Basta ver o que vai acontecer com as ações da Roche e o preço do Tamiflu, vão no sentido contrário das bolsas.

  3. Prezado, um jovem fazendo doutorado nessa área, com certeza é muito inteligente. Gostei da clarea e eficiência com que você explicou “O que torna um vírus da gripe mais letal do que outros”. Você poderia explicar como o processo de infecção deste vírus em soropositivos do HIV? Seria o mesmo entendimento sobre o que ocorre com idosos? Os retrovirais contra essa gripe não seriam suficientes para combater uma possível pandemia dessa gripe? Saudações e grato por sua atenção, Eduardo.

  4. Caro Atila, muito obrigado pelo seu doce trabalho de disseminar a informação para fazer do mundo um lugar melhor.
    O conhecimento é um importante elemento no nosso sistema imunológico!
    Eu acompanho seu blog há tempo, mas nunca me pronunciei muito. Aliás, durante minha disciplina de evolução (também sou biólogo), seu site fez sucesso na turma!
    Espero que não se importe, pois no meu blog (www.someciencia.blogspot.com) eu decidi esclarecer algumas dúvidas sobre a gripe suína, todavia seu trabalho está perfeito, então disponibilizei os links para seus posts!
    Aliás seu endereço está ali nos meus sites indicados!
    Espero que não se importe! E será um prazer se você tiver como me adicionar a sua lista de endereços (por mais que eu nao seja tão ativo quanto você na dedicação do blog!)
    Um Forte Abraço -com as mãos bem higienizadas!

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  6. Caro Atila, muito obrigado pelo seu doce trabalho de disseminar a informação para fazer do mundo um lugar melhor.
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    Espero que não se importe, pois no meu blog (www.someciencia.blogspot.com) eu decidi esclarecer algumas dúvidas sobre a gripe suína, todavia seu trabalho está perfeito, então disponibilizei os links para seus posts!
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  7. Átila,
    Vê se entendi direito….A gripe,no caso dos jovens,mata por causa de uma “reação alérgica” ao vírus?

  8. No caso dos soropositivos em estágio avançado, o sistema imune não está preparado pra combater o vírus. Para eles, a administração de antivirais é ainda mais importante, para dar tempo ao corpo de reagir.
    Os antivirais não são suficientes pois são caros, não há a quantidade necessária, e ainda há o risco de vírus resistentes surgirem.

  9. Queria saber sobre as vacinas que previnem a evolução de uma gripe para pneumonias, se estas vacinas são eficazes contra este novo vírus (gripe suína)indiretamente, já que para o mesmo não existe vacinas.

  10. Rogério,
    Muito provavelmente não. Essa linhagem de gripe suína é inédita entre humanos, o que me leva a pensar que não há nada parecido sendo usado na produção da vacina. O quadro de gripe costuma evoluir para pneumonias em pacientes imunocomprometidos, como crianças e idosos. Não em jovens.

  11. Bem, e já agora, duas questões, por mais ignorantes que sejam:
    1. Os imuno-moduladores podem ter o efeito perverso de bloquear defesas naturais do organismo que sejam essenciais, piorando assim a doença em vez de ajudar?
    2. Já que este vírus contém genes de suínos, humanos e aves, isso quer dizer que também se pode propagar através das aves e pelas suas rotas de migração?
    Obrigado!

  12. Atila, ainda bem que você é doutorando em outra área que não a de língua portuguesa, porque esse seu MAIS no lugar de MAS (deveria haver vírgula antes) foi terrível! No restante, parebéns pelo artigo.
    “No caso da gripe aviária, o vírus H5N1 se liga principalmente ao ácido α-2,3. Nós também temos este ácido, mas principalmente na parte inferior do nosso sistema respiratório. Este provavelmente é o motivo de o H5N1 conseguir nos infectar ***MAIS*** não ser transmitido. [1]”

  13. @Illuminati
    Valeu pelo aviso! É o tipo de coisa que passa desapercebida no corretor, e depois de escrever tudo, tb não vi.

  14. O Ministério da Saúde conta com uma página exclusiva (http://portal.saude.gov.br/portal/saude/profissional/area.cfm?id_area=1534) na qual você encontrará respostas para todas as suas dúvidas a respeito da Influenza A(H1N1). Além disso, você pode buscar mais informações no Disk Saúde 0800 61 1997. O Brasil está preparado para enfrentar os casos suspeitos e manterá a população bem informada!
    Assessoria de Comunicação.
    Ministério da Saúde

  15. Prezado Átila,
    Parabéns pelo belo texto e por trazer à luz informações preciosas num momento de grande confusão e certo terror midiático em curso.
    No meu blog, link: http://kadu105.blogspot.com/2009/05/sobre-gripe-suina-suina-sim.html reproduzi a matéria publicada hoje no JB, do jornalista Mauro Santayana, que fala das condições higiênicas e sociais das Granjas Carroll, subsidiária da Smithfield Foods, empresa americana expulsa dos EUA e instalada, com todas as regalias fiscais, no lugarejo de La Gloria, México, onde há o cenário propício desse “laboratório” a céu aberto do descaso e da hipocrisia tanto do governo mexicano com a sua população e o planeta, assim como da OMS.
    O texto do link sugere que, antes de um processo conspiratório, houve e há condições de exposição de pessoas para fomentar a mutação do virus H1N1.
    Abraços,
    Kadu

  16. Adorei o texto do virus da gripe. Haveria possibilidade de recombinação do H1N1 com o H5N1 de forma que o ácido 2,3 passe a ser a 2,6 mantendo a letaliadade de 60% do vírus aviário ?

  17. @ Eddie,
    Você acabou de descrever o motivo de se acompanhar com tanta atenção o H5N1. Não só a mudança de receptor, como outras mudanças que não conhecemos podem permitir a ele se espalhar melhor entre humanos, e mais preocupante ainda, talvez conservar a letalidade.

  18. Parabéns Átila , por tdo que você nos disponibilizou em todos esses textos, pois tinha muita dificuldade de entende, mas agora posso trabalar com mais uma luz vindo de vc, sou professora de Ciencias e Bio e gosto de inforamar e esclarecer tdo pra meus alunos, e que tdo isso possa ser resolvido o mais rapido possível para que a população do mundo não sofra tanto. Deus te abençoe sempre

  19. Caro Àtila,
    Seu trabalho é muito esclarecedor.
    Não sou médico, porém escrevi um trabalho sobre dieta (ver em: www.sejadonodesuadieta.com.br) onde chamo a atenção dos leitores para o fato da existência de dietas incoerentes que não fornecem os nutrientes necessários ao organismo para a produção de anticorpos. Assim, peço-lhe a gentileza de comentar um pouco sobre a influência da alimentação saudável para a sobrevivência do organismo ao ataque dos vírus.
    Atenciosamene,
    Prof. Seroca

  20. Atila, pelo jeito, não há como se esconder. Gostaria de saber se podes ajudar nisto: 1. se temos um bombardeio de citocinas em alguns doentes e eles morrem afogados em caldo de macrófitos, etc, uma medida salvadora seria fazer uma punção, um extravasamento? 2. tenho lido alguma coisa sobre plantas com função imunomoduladora, mas as pesquisas que acessei são poucas e não tratam dos virus da gripe, tens alguma informação sobre a eficacia ou não de alguma planta ou fitoterápico, mesmo porque 3. se elas ampliam a produção de macrófitos e outros, elas podem ser um tiro no pé, na verdade, de quem as use como preventivo/remedio. Obrigado e seu blog é 10.

  21. @ Salvador,
    Muitos dos remédios que combatem os sintomas de uma gripe possuem efeito imunomodulatório, inclusive porque a maior parte dos sintomas são mais causados pelo sistema imune do que pela gripe em si. O problema está em garantir que só serão impedidas algumas respostas contra o vírus, enquanto outras não (o tiro no pé que você mesmo disse).
    Parte dos novos medicamentos antivirais sendo desenvolvidos tem esse foco, controlar nossa resposta. Isso evitaria desde os sintomas de um resfriado à dengue hemorrágica.

  22. Átila, uma vacina produzida pro H5N1 (parece que já estão desenvolvendo a algum tempo, pois os casos ja acontecem a alguns anos), numa eventual junção com o H1N1, teria alguma utilidade, ou seria inutil?
    Outra coisa, Devido ao alto indice de letalidade do H5N1, tecnicamente ele não se espalharia bem mais devagar do que o H1N1? pois o H1N1 que circula agora, creio eu, por ter pessoas que nao apresentam sintomas, se transmite com facilidade, ou estou pensando errado?
    Parabéns pelo blog, um dos poucos lugares que dá pra ter informacao técnica sobre essa gripe, sem ficar em grego 😀
    OBS: teu RSS nao ta funcionando!
    Obrigado

  23. @ Tiago,
    A vacina teria utilidade para os trechos que ambos os vírus têm em comum, e enquanto eles não variam o suficiente para escapar. O mesmo é válido para as outras variantes.
    O H5N1 se espalha mais devagar (talvez) pela baixa eficiência replicativa, ou alguma dificuldade em usar os receptores do nosso sistema respiratório, ao invés dos receptores de aves. Teoricamente não há relação entre letalidade e dificuldade de transmissão no influenza. A facilidade com que o H1N1 circula atualmente tem mais a ver com o fato de ele vir de porcos, que possuem receptores mais parecidos com os nossos.
    Valeu pelo aviso do RSS, acabamos de trocar de servidor e precisamos corrigir essas coisas, mas o do feedburner que fica ao fim da coluna da esquerda tá funcionando 😉

  24. Doutores, sou leiga, mas posso fazer umas perguntas?
    1-A tal tempestade de citocinas é algo parecido com a reação imunológica tal com nas alergias?
    2- O que são citocinas?
    3- Por causa desse fato quem tem sistema imunologico mais forte estará mais sujeito a essa “tempestade”? Assim ,se eu tomar vitaminas para tentar fortalecer minha imunidade, por exemplo, é pior?
    4- Por causa disso também, quem tem rinite,alergias, está mais sujeito a esse tipo de efeito?
    5- As maiores causas de letalidade dessa gripe são por causa desse efeito ou de pneumonias secundarias (em pacientes mais imunodeprimidos, por exemplo?)
    6-Um pessoa que está com o virus incubado, mas assintomatica pode transmiti-lo facilmente, mesmo sem estar tossindo, espirrando,etc?
    Obrigada.

  25. @Denise,
    1 e 2 – Sim, citocinas são moléculas que nosso sistema imune usa para sinalizar problemas e coordenar respostas. Mas citocinas demais podem resultar em uma resposta exagerada que acaba levando células nossas junto, é o que acontece em alguns tipos de alergia.
    3 – no caso da gripe espanhola, parece ter sido o caso.
    4 – não acho que existe essa correlação, são respostas imunes diferentes que estão envolvidas em cada caso.
    5 – As maiores causas de morte de todas as gripes (talvez a de 1918 não) são complicações associadas, como pneumonia.
    6 – uma pessoa assintomática pode transmitir o vírus sim, com menos eficiência mas pode. POr isso é tão complicado conter um surto de gripe.

  26. Átila,
    No caso de contaminação com o vírus da gripe suína, seria indicado um tratamento complementar com corticóides para a redução do edema pulmonar oriundo da violenta reação imunológica?
    Atenciosamente,
    Fernando

  27. Ao que tudo indica, as mortes não estão ocorrendo por conta da reação imune dos doentes, então não acho que é o caso.

  28. Doutores
    Necessito com urgencia de importante esclarecimento:
    _ Uma pessoa portadora da Sindrome de Gilbert, pode ser tratada com Tamiflu Rocher, caso venha contrair a Gripe Suina?
    Grata, Ana

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  30. Boa tarde Átila, gostei das explicações, estou cursando o terceiro período de biologia e gostaria de saber. Se o que você explicou sobre o vírus h5n1 é o mesmo processo, que ocorreu com o vírus da varíola, que causou a mortalidade na Inglaterra?

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