Muitos dos medicamentos mais avançados de hoje, como os anticorpos usados para tratar câncer e doenças autoimunes, dependem de um detalhe microscópico que a maioria de nós associa apenas à sobremesa: o açúcar. Na biologia, esses açúcares não são apenas fonte de energia; eles funcionam como etiquetas que determinam para onde a proteína vai, como ela se comporta e até mesmo se o sistema imunológico a reconhecerá como amiga ou inimiga, tudo isso a partir de um processo fundamental chamado glicosilação. Hoje, vamos explorar como essa decoração açucarada transforma completamente o destino e a função das proteínas na célula e na biomanufatura.
O que é glicosilação?
Como dito acima, a glicosilação é um processo químico mediado por uma enzima que acopla uma molécula de açúcar (também chamada de sacarídeo ou carboidrato) a uma proteína. Existem diversos tipos de açúcares, como a glicose, galactose e frutose. Assim como os aminoácidos são combinados para formar as proteínas e os nucleotídeos (lembrando: as pequenas “letrinhas” do DNA) para formar o genoma, esses pequenos açúcares podem ser combinados para formar estruturas maiores e até mais complexas. A lactose é um exemplo dessa combinação, formada por uma unidade de galactose e outra de glicose. O açúcar de mesa, ou sacarose, é outro exemplo, formado por uma unidade de glicose e outra de frutose.
Uma proteína glicosilada é chamada de glicoproteína, sendo que 70% das nossas proteínas são glicoproteínas. A glicosilação é uma das muitas etapas chamadas de pós-traducionais, isto é, após uma proteína ser traduzida a partir de um RNA mensageiro. Pense nas proteínas recém-produzidas como carros saindo da linha de montagem. Antes de irem para a rua, eles precisam de pintura, de placas e de ajustes finais. Na célula, esses ‘ajustes finais’ são chamados de modificações pós-traducionais.
Existem diversos tipos de modificações pós-traducionais, cada uma com sua peculiaridade, adicionando pequenas moléculas à proteína, a fim de indicar para ela onde deve ficar, como desempenhar corretamente sua função ou mesmo a forma que ele deve manter. A glicosilação é uma das modificações mais importantes: é o momento em que moléculas de açúcar são estrategicamente ‘coladas’ à proteína e podem definir como ela vai funcionar.
Além de servir para sinalizar a proteína e ajudar a manter sua forma, a glicosilação também contribui para a estabilidade da proteína. Como vimos no último texto sobre proteases, essas enzimas reconhecem partes específicas de proteínas para serem cortadas e degradadas. Entretanto, quando uma proteína é glicosilada, isso dificulta o ataque das proteases no ponto em que o açúcar foi adicionado, prolongando a sua atuação na célula.
Por que a glicosilação é importante em processos biológicos?
Ao longo da nossa série de textos, já comentamos diversas vezes como as proteínas são as grandes atrizes na realização de processos e funções biológicas dentro e fora das células. Nesse sentido, a glicosilação tem um mérito maior ainda, pois é uma das principais formas de indicar como e onde as proteínas vão atuar.
Para que uma proteína funcione, ela precisa se dobrar em um formato 3D perfeito. Imagine uma longa linha de blocos de Lego flexíveis que precisa se encaixar em uma escultura específica. Entretanto, em muitos casos, esse dobramento ocorre de forma incorreta, e a proteína acaba perdendo sua estrutura e função, inclusive podendo causar doenças, como o Alzheimer. Uma das formas de auxiliar nesse processo é a glicosilação, que ajuda a estabilizar a estrutura da proteína e a fazer com que ela se dobre corretamente. Para além disso, a glicosilação também serve para indicar à célula qual proteína foi recém-produzida e deve passar por um “controle de qualidade”, para verificar se ela está com algum problema ou dobrada da forma errada.
A glicosilação influencia também uma série de outras funções biológicas, como a adesão e migração celular, facilitando com que células se liguem entre si de forma mais coesa, ou que interajam com mais facilidade com o ambiente para se mover; a evasão imunológica, em que microrganismos e células cancerígenas conseguem escapar do sistema imune ao apresentar glicoproteínas às células de defesa (fingindo ser células saudáveis); sinalização celular, permitindo uma comunicação mais refinada e exata, tanto dentro da célula quanto entre células; e diversos outros processos.
Por que a glicosilação é um processo importante para a indústria?
Todos os animais, plantas, fungos e outros microrganismos eucariotos — e poucas exceções de bactérias — realizam a glicosilação de proteínas em maior ou menor grau. Contudo, a forma como esse processo é realizado e o tipo de açúcar adicionado à proteína variam de organismo para organismo. Uma mesma proteína em seres humanos e fungos pode ter o seu “esqueleto” (isto é, o conjunto de aminoácidos) igual, mas uma cobertura de açúcares diferente.
Nesse sentido, quando estamos falando de proteínas humanas produzidas por microrganismos para uso comercial, como um medicamento, isso é extremamente importante. Vamos considerar o caso de um anticorpo produzido para pessoas com doenças autoimunes. Muitas vezes, bactérias são usadas como “fábricas vivas” para produzir medicamentos. O problema disso é que bactérias não sabem fazer glicosilação. Um anticorpo produzido por uma bactéria viria sem “as etiquetas de açúcar”, o que o tornaria inútil e até perigoso, podendo causar reações alérgicas. A solução pode estar nos fungos. Diferente das bactérias, os fungos sabem adicionar açúcares às proteínas, tornando-os excelentes candidatos para produzir esses medicamentos complexos.
Todavia, a grande barreira continua sendo a forma como as proteínas de fungos são glicosiladas, visto que esses organismos não o fazem da mesma forma que nós, além de utilizarem diferentes conjuntos de açúcares complexos. No caso de bioprodutos utilizados como medicamentos (como é o caso de anticorpos), não basta somente inserir o gene de uma proteína de interesse no genoma do fungo, mandar que ela seja produzida, secretada e, então, “filtrá-la” a partir de um biorreator. É necessário entender que existe toda uma camada de mudanças que precisam acontecer antes mesmo da proteína ser secretada – em sua forma final e com todas as suas modificações – para que essa possa realizar a sua função.
Em resumo, a ‘decoração açucarada’ das proteínas é muito mais do que um detalhe: é o que define o sucesso ou o fracasso de muitas terapias modernas. Dominar a glicosilação em organismos como os fungos filamentosos seria um passo importante para a biomanufatura — e é exatamente esse desafio que pesquisadores do projeto BEYOND, no LEBIMO, estão enfrentando hoje. Além disso, estamos chegando próximo do fim da nossa série sobre fungos e biomanufatura aqui no EMRC. No próximo texto, iremos começar a falar das grandes aplicações dos fungos na biomanufatura, começando pelo seu enorme potencial na biodegradação de plásticos, um assunto importantíssimo quando falamos na biorremediação de ambientes poluídos.
| O presente trabalho foi realizado com apoio da Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP), Brasil. Processo nº 2025/23381-7. As opiniões, hipóteses e conclusões ou recomendações expressas neste material são de responsabilidade do(s) autor(es) e não necessariamente refletem a visão da FAPESP. |
Para saber mais:
- DETOMA, Alaina S. et al. Misfolded proteins in Alzheimer’s disease and type II diabetes. Chemical Society Reviews, v. 41, n. 2, p. 608-621, 2012.
- GERHARDT, Jaqueline Aline et al. Improving recombinant protein secretion in Aspergillus nidulans by targeting the N-glycosylation machinery. Metabolic Engineering Communications, v. 20, p. e00264, 2025.
- HE, Mengyuan; ZHOU, Xiangxiang; WANG, Xin. Glycosylation: mechanisms, biological functions and clinical implications. Signal transduction and targeted therapy, v. 9, n. 1, p. 194, 2024.
- KAINZ, Elke et al. N-glycan modification in Aspergillus species. Applied and environmental microbiology, v. 74, n. 4, p. 1076-1086, 2008.
- RUBIO, Marcelo Ventura et al. Mapping N-linked glycosylation of carbohydrate-active enzymes in the secretome of Aspergillus nidulans grown on lignocellulose. Biotechnology for biofuels, v. 9, n. 1, p. 168, 2016.
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