Um medicamento utilizado há décadas para tratar a gota poderá, no futuro, ajudar também no tratamento de sintomas urinários e da disfunção erétil? Essa é a pergunta que motivou uma pesquisa desenvolvida por cientistas do LUTED Lab (Lower Urinary Tract Disorders & Erectile Dysfunction Laboratory), do Departamento de Farmacologia da Unicamp.
O estudo mostrou que a probenecida foi capaz de potencializar o relaxamento da próstata, da bexiga e do corpo cavernoso em experimentos realizados com tecidos de ratos, abrindo novas perspectivas para o reposicionamento desse medicamento.
Os resultados foram publicados na revista European Journal of Pharmacology e indicam que a probenecida pode aumentar a ação de importantes vias responsáveis pelo relaxamento da musculatura lisa, mecanismo envolvido tanto no controle dos sintomas do trato urinário inferior quanto na ereção.
Embora a descoberta ainda esteja restrita a estudos experimentais e não permita sua aplicação em pacientes, ela amplia o conhecimento sobre novas estratégias para potencializar tratamentos já existentes.
Para entender a importância desse trabalho e os próximos passos da pesquisa, o Farmaco em Foco conversou com a professora Dra. Fabiola Zakia Mónica, coordenadora do LUTED Lab, e com os co-primeiros autores da publicação, Dr. Guilherme Ruiz Leonardi e Ma. Mariana Burille Moretti.
O que a próstata, a bexiga e a disfunção erétil têm em comum?
À primeira vista, a próstata, a bexiga e o pênis parecem órgãos com funções completamente diferentes, mas eles estão conectados de diversas formas.
A próstata produz parte do sêmen, a bexiga armazena a urina e o tecido erétil do pênis é responsável pela ereção. Apesar das funções diferentes, os três dependem do funcionamento coordenado dos chamados músculos lisos, que precisam se contrair e relaxar no momento certo para desempenhar suas funções.
Por exemplo, o músculo liso da parede da bexiga permanece relaxado enquanto ela se enche de urina e se contrai no momento de urinar. Na próstata, a contração de sua musculatura lisa ajuda a liberar o líquido prostático durante a ejaculação, que se mistura aos espermatozoides para formar o sêmen. Já no pênis, o relaxamento da musculatura lisa do chamado corpo cavernoso permite a entrada e o acúmulo de sangue, levando à ereção.
Com o envelhecimento, esse equilíbrio pode ser prejudicado. Um dos problemas mais comuns é a hiperplasia prostática benigna, uma condição em que a próstata aumenta de tamanho de forma não cancerosa. Esse crescimento pode comprimir a uretra (o canal por onde a urina passa), dificultando o esvaziamento da bexiga.
Como consequência, muitos homens passam a apresentar os chamados sintomas do trato urinário inferior, como dificuldade para urinar, jato urinário fraco, necessidade de urinar com mais frequência, urgência para ir ao banheiro e sensação de que a bexiga não foi completamente esvaziada.
Além do impacto na qualidade de vida, esses pacientes frequentemente apresentam também disfunção erétil, ou seja, dificuldade de ter ou manter a ereção.
Pesquisas mostram que os sintomas do trato urinário inferior e a disfunção erétil compartilham mecanismos biológicos semelhantes, especialmente aqueles relacionados à contração e ao relaxamento dos músculos lisos.
Foi justamente essa relação que motivou pesquisadores do LUTED Lab a investigar novas estratégias para melhorar o tratamento dessas condições.
Aliás, esta não é a primeira vez que o Farmaco em Foco apresenta pesquisas desenvolvidas pelo grupo. Em uma matéria anterior, mostramos como o reposicionamento de fármacos (estratégia que busca encontrar novas aplicações para medicamentos já conhecidos) pode acelerar o desenvolvimento de tratamentos e reduzir custos e tempo de pesquisa.
Nesta matéria, vamos focar na nova descoberta e em como ela pode abrir caminhos para futuras terapias. Se você quiser entender melhor o que é o reposicionamento de fármacos e por que ele desperta tanto interesse na ciência, vale a pena conferir a matéria anterior.
Os mensageiros do relaxamento
Mas o que determina se um músculo liso vai se contrair ou relaxar?
As células utilizam sinais químicos para coordenar suas atividades. Entre esses sinais estão duas moléculas com nomes pouco familiares, mas muito importantes: o AMP cíclico (cAMP) e o GMP cíclico (cGMP). Essas moléculas funcionam como mensageiros dentro das células, dando início a uma série de reações que levam ao relaxamento do músculo liso.
De forma simplificada, quanto maior a ação dessas moléculas dentro das células, maior a capacidade de relaxamento do tecido. Por isso, muitos medicamentos utilizados para tratar sintomas urinários ou disfunção erétil atuam, direta ou indiretamente, aumentando a atividade dessas moléculas e das vias que elas ativam dentro da célula.
Um exemplo bastante conhecido são a sildenafila e a tadalafila, medicamentos utilizados no tratamento da disfunção erétil. Eles bloqueiam uma enzima chamada fosfodiesterase do tipo 5 (PDE5), que é responsável por degradar o cGMP. No corpo cavernoso, o cGMP promove o relaxamento da musculatura lisa, causando a ereção.
Ou seja, sildenafila e tadalafila permitem que o cGMP não seja degradado, acumulando-se por mais tempo no corpo cavernoso e, assim, tornando a ereção mais fácil de ocorrer quando há estímulo sexual.
Pensando na importância do cAMP e do cGMP para o funcionamento da bexiga, da próstata e do pênis, os pesquisadores levantaram uma questão interessante: seria possível potencializar a ação dessas moléculas utilizando um medicamento já conhecido? A busca por essa resposta levou à investigação da probenecida.
Um velho conhecido da medicina pode ganhar uma nova função
Quando pensamos em desenvolver um novo tratamento, é comum imaginar que os pesquisadores precisam criar um medicamento totalmente novo. Mas, muitas vezes, uma estratégia mais rápida é descobrir novas aplicações para remédios que já existem. Esse processo, conhecido como reposicionamento de fármacos, já foi tema de uma matéria aqui no Farmaco em Foco.
A probenecida é um medicamento utilizado há décadas no tratamento da gota, reduzindo o ácido úrico no organismo. No entanto, ela também é capaz de atuar sobre diversas outras vias, cujas funções só começaram a ser exploradas mais recentemente.
Entre essas vias estão alguns transportadores encontrados na membrana das células que funcionam como verdadeiras portas de saída. Esses transportadores expulsam o cAMP e o cGMP para fora da célula, reduzindo sua atuação dentro dela.
A probenecida é capaz de inibir esses transportadores. Dessa forma, há o potencial de reduzir a expulsão de cAMP e cGMP. Assim, essas moléculas permaneceriam no interior da célula, e o sinal para o relaxamento da musculatura lisa poderia durar por mais tempo.
Foi justamente essa hipótese que os pesquisadores decidiram testar: será que a probenecida, por meio dessa via, poderia potencializar o efeito de medicamentos que promovem o relaxamento da musculatura lisa da próstata, da bexiga e do corpo cavernoso?
Caso isso seja possível, a probenecida pode se mostrar um medicamento útil para o tratamento da disfunção erétil e dos sintomas do trato urinário inferior. Ela poderia ser utilizada em conjunto com tratamentos clássicos para essas condições, já que potencializaria seus efeitos.
Inclusive, essa não seria a primeira vez que a probenecida seria reposicionada para outro uso além do tratamento da gota. Hoje ela também é usada aliada à antibioticoterapia. Profa. Fabiola comenta esse uso: “a probenecida é usada junto com algumas classes de antibióticos para reduzir o clearance destes últimos e aumentar a meia-vida”.
Ou seja, a probenecida reduz a eliminação do antibiótico pelo corpo, fazendo com que ele permaneça mais tempo no organismo. Isso permite o uso de doses menores de antibióticos e, assim, que haja menos efeitos colaterais. Esse efeito ocorre por mais uma das diversas vias pelas quais a probenecida pode atuar, mostrando seu potencial de otimizar diversas terapias atuais.
Como os pesquisadores testaram essa hipótese?
Para descobrir se a probenecida realmente poderia potencializar o relaxamento da musculatura lisa, os pesquisadores realizaram experimentos utilizando amostras de próstata, bexiga e corpo cavernoso de ratos.
Para testar sua hipótese, os pesquisadores utilizaram diferentes substâncias capazes de estimular o relaxamento dos músculos lisos por mecanismos distintos. A ideia era verificar se a probenecida seria capaz de potencializar esse efeito.
Entre essas substâncias estava a tadalafila, como comentado anteriormente, um medicamento bastante conhecido no tratamento da disfunção erétil e também indicado para aliviar alguns sintomas urinários causados pela hiperplasia prostática benigna.
Os cientistas também utilizaram outras moléculas que, embora não sejam empregadas para tratar doenças do trato urinário inferior ou a disfunção erétil, são amplamente usadas em pesquisas para ativar diretamente as principais vias de relaxamento das células.
Algumas substâncias testadas aumentam a produção de cAMP, outras elevam os níveis de cGMP e outras, ainda, estimulam receptores presentes na superfície das células que desencadeiam essas respostas (aumento de cAMP e cGMP).
É como se o relaxamento do músculo liso fosse um destino que pode ser alcançado por diferentes estradas. Algumas estradas passam pelo cAMP, outras pelo cGMP, e outras chegam até eles por caminhos diferentes.
Por isso, os pesquisadores utilizam várias substâncias que atuam em diferentes vias. Assim, podem verificar quais delas têm seus efeitos potencializados pela probenecida e, dessa forma, descobrir qual “estrada” a probenecida pode facilitar.
Além de avaliarem o relaxamento do músculo liso, os pesquisadores também mediram a quantidade de cAMP e cGMP dentro das células. Assim, puderam entender se o relaxamento estava relacionado ao acúmulo dessas moléculas.
O que foi descoberto?
Os resultados mostraram que a hipótese da equipe fazia sentido. De maneira geral, a probenecida foi capaz de potencializar o efeito de diferentes substâncias que promovem o relaxamento dos músculos lisos, embora esse efeito variasse de acordo com o tecido analisado.
Na bexiga, a probenecida aumentou o relaxamento promovido por substâncias que atuam principalmente por meio do cAMP. Além disso, os pesquisadores observaram um aumento na quantidade dessa molécula dentro das células, reforçando a hipótese de que a probenecida dificulta sua remoção e prolonga sua ação.
No entanto, a probenecida não potencializou o relaxamento produzido por substâncias que atuam por meio do cGMP, assim como não aumentou os níveis de cGMP dentro das células.
Ou seja, na bexiga, a probenecida potencializa o relaxamento apenas pelas vias relacionadas ao cAMP, mas não ao cGMP.
Na próstata, a presença de probenecida também intensificou o relaxamento produzido principalmente por diferentes substâncias relacionadas ao cAMP. Quando associada a uma dessas substâncias (o salbutamol), a probenecida também levou ao aumento do cAMP dentro da célula.
Já no corpo cavernoso, os resultados se mostraram mais abrangentes. A probenecida potencializou o efeito de diferentes agentes relaxantes, tanto pela via do cAMP quanto pela do cGMP. Além disso, a probenecida também causou aumento de ambas as moléculas dentro da célula (cAMP e cGMP).
Em conjunto, os resultados indicam que a probenecida não potencializa apenas uma via específica de relaxamento do músculo liso. Ela parece aumentar os níveis de cAMP e/ou cGMP no interior das células, variando qual dessas duas vias será potencializada de acordo com o tecido (bexiga, próstata ou corpo cavernoso).
Segue o trecho revisado, mantendo o estilo do texto e preservando as falas da entrevista, alterando apenas erros gramaticais evidentes.
Por que essa descoberta é importante
Os resultados deste estudo sugerem que a probenecida pode atuar como uma espécie de potencializadora de vias que promovem o relaxamento dos músculos lisos. Isso indica que ela também pode potencializar o efeito de diferentes medicamentos que agem por essas vias.
Assim, em vez de substituir os tratamentos já existentes, a probenecida poderia, no futuro, ser utilizada em combinação com eles para aumentar sua eficácia. Essa estratégia pode ser especialmente interessante para pacientes que apresentam, ao mesmo tempo, sintomas urinários, hiperplasia prostática benigna e disfunção erétil.
Outro aspecto importante é que a probenecida é um medicamento utilizado na prática clínica há décadas para o tratamento da gota. Isso significa que seu perfil de segurança para essa indicação já é bem conhecido, tornando seu reposicionamento para o tratamento de outras doenças uma estratégia promissora para acelerar o desenvolvimento de novas opções terapêuticas.
Ainda assim, isso não significa que ela possa ser utilizada imediatamente para tratar doenças do trato urinário inferior ou a disfunção erétil.
É importante destacar que todos os experimentos deste estudo foram realizados em tecidos isolados de ratos, e não em pacientes. Embora esse tipo de pesquisa seja fundamental para compreender como um medicamento atua e gerar novas hipóteses, os resultados obtidos em laboratório nem sempre se repetem em seres humanos.
Dr. Guilherme ressalta as limitações do estudo: “Essa é a apenas primeira etapa. Mais estudos, incluindo em humanos, irão comprovar de fato este efeito da probenecida no tratamento da disfunção erétil. Inclusive associado à tadalafila, o medicamento mais usado atualmente para o tratamento desta condição.”
Por isso, antes que a probenecida possa ser considerada uma opção terapêutica para essas condições, ainda serão necessários novos estudos em animais, seguidos por ensaios clínicos em humanos.
Somente essas etapas poderão confirmar se a estratégia é realmente eficaz, qual é a dose mais adequada, quais pacientes poderiam se beneficiar e, principalmente, se o tratamento é seguro para essa nova finalidade.
Profa. Fabiola ressalta que está investindo nos testes da probenecida em tecido humano (próstata, bexiga e corpo cavernoso): “Já temos dados preliminares em algumas amostras. A probenecida parece ser até mais potente em amostra humana.”
Ma. Mariana também comenta as próximas etapas que avaliará: “Nós gostaríamos de investigar o efeito da probenecida em tecidos patológicos. No meu caso, na hiperplasia prostática benigna, tanto em modelo animal quanto humano, além de cultura celular. Isso comprovaria a eficácia desse reposicionamento da probenecida.”
Embora ainda sejam necessários muitos estudos antes que a probenecida possa ser considerada uma nova opção terapêutica, os resultados reforçam o potencial do reposicionamento de fármacos como uma estratégia para acelerar a descoberta de novos tratamentos.
Profa. Fabiola comenta a relevância das descobertas publicadas: “As doenças urológicas no homem podem coexistir. Um paciente pode ter disfunção erétil, bexiga hiperativa e hiperplasia benigna da próstata. Ao mostrarmos que a probenecida potencializou o efeito relaxante de outros mediadores nos três órgãos, é interessante porque agora eu tenho uma substância que age em três órgãos diferentes.”
O trabalho do LUTED Lab amplia a compreensão sobre os mecanismos envolvidos nos sintomas do trato urinário inferior e na disfunção erétil, abrindo caminho para o desenvolvimento de terapias mais eficazes. Como acontece em toda pesquisa científica, cada descoberta ajuda a pavimentar o caminho para os avanços da medicina, aproximando os pesquisadores de soluções que hoje ainda parecem distantes.
As pesquisas divulgadas nesta matéria contaram com financiamento da FAPESP (processos nº 23/12406-3 e 24/03517-9).
A presente matéria foi realizada com apoio da Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP), Brasil. Processo nº 25/17158-3. As opiniões, hipóteses e conclusões ou recomendações expressas neste material são de responsabilidade do(s) autor(es) e não necessariamente refletem a visão da FAPESP.
Para saber mais
O novo artigo publicado (DOI: 10.1016/j.ejphar.2026.179197)
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Autoria:
Mia Schezaro Ramos
Farmacêutica. Doutora em Farmacologia. Jornalista científica, ilustradora, trans, nintendista, kpopeira e dependente de exercício físico para não pirar