Este texto tem como objetivo fornecer uma breve visão geral das importantes contribuições da química no desenvolvimento de fármacos para o tratamento da COVID-19. Como sabemos, a química tem um papel fundamental a desempenhar na compreensão de tudo, desde a estrutura viral à patogênese, isolamento de vacinas e terapias, bem como no desenvolvimento de materiais e técnicas utilizadas por pesquisadores, virologistas e médicos [1].

Família coronavírus

O coronavírus (CoV) é uma grande família de vírus, que causam doenças que variam do resfriado comum, às doenças mais graves. Em 11 de fevereiro de 2020, a Organização Mundial de Saúde nomeou a doença viral que se espalhou pelo mundo de novo coronavírus 2019 (COVID-19) [2]. Isso porque já existiram outras espécies da mesma família viral que infectaram humanos. Por exemplo, em 2003, estava em circulação o vírus SARS-CoV-1, que provoca a Síndrome Respiratória Aguda Grave (SARS). Atualmente, ainda temos em circulação o vírus MERS-CoV, que causa a Síndrome Respiratória do Oriente Médio (MERS). No entanto, esse último vírus não se espalhou pelo mundo, tal como o que causa a doença COVID-19 (SARS-CoV-2). Para saber um pouco mais sobre temas relacionados à biologia molecular e curiosidade do coronavírus, recomendo o conteúdo divulgado pela bióloga Rafaela da Rosa Ribeiro que trabalha com a COVID-19 na Itália.

Estrutura básica do coronavírus

Na sua superfície, o vírus contém importantes proteínas.  Estas macromoléculas se encontram incorporadas na bicapa lipídica da superfície do vírus.

Dentre as macromoléculas, se destaca a proteína Spike, porque sua distribuição na superfície do vírus dá o formato de onde veio seu nome, e, sobretudo, pelo seu papel fundamental na infecção viral. O material genético do vírus (RNA) encontra-se no interior do nucleocapsídeo, um invólucro de natureza proteica [3].

Neste vídeo, produzido pelo grupo Biosolution, observa-se uma visão tridimensional do coronavírus, destacando sua constituição. Além disso, ele contém uma imagem do microscópio eletrônico de transmissão que mostra o SARS-CoV-2, o vírus que causa a COVID-19, isolado de um paciente infectado.

Adiante, vamos falar um pouco mais sobre como a estrutura da proteína Spike do coronavírus tem papel fundamental no processo de contaminação celular.

Proteína Spike – presente de grego

A proteína Spike do SARS-CoV-2 é a responsável pelo nome característico do vírus, tal como vimos anteriormente, por causa da sua forma similar a um espinho, que confere um formato de coroa ao contorno do vírus. De forma bem resumida, a proteína Spike do coronavírus é uma máquina molecular multifuncional, que medeia a entrada de coronavírus nas células hospedeiras. Dessa forma, os mecanismos de entrada nas células são orquestrados por essa proteína, que tem a capacidade de ligar-se aos receptores celulares e, também, medeiam as fusões da membrana célula-vírus.

 Entre todas as proteínas estruturais do SARS-CoV, a proteína Spike é o principal componente antigênico responsável por induzir uma resposta imune duradoura no hospedeiro, levando a produção de anticorpos neutralizantes e células de memória. Portanto, a proteína Spike do SARS-CoV tem papéis fundamentais na infecção viral e patogênese. Na sequência, um vídeo ilustrativo mostra como o vírus invade a célula ao ligar-se ao receptor que se encontra na superfície da sua camada lipídica.

Uma vez ligado ao receptor celular, o vírus entra na célula na forma facilitada e, portanto, protegido pelo sistema imunológico no interior da célula humana. É como se fosse um presente de grego. O receptor não entendeu que abriu a porta e colocou para dentro da célula um invasor.

Agora, dentro da célula, o vírus é livre para se replicar e liberar novas partículas virais de SARS-CoV-2 totalmente funcionais que repetem exponencialmente o ciclo. A estratégia mais comum adotada pelos pesquisadores é um ativo químico que possa interromper essa entrada celular e, dessa forma neutralizar o vírus, deixando-o acessível e vulnerável ao sistema imunológico humano. Portanto, a ideia geral no desenvolvimento de fármaco direcionado a COVID-19 é impedir a ação dessa importante proteína viral [4].

Para que a estratégia de impedir a entrada do vírus dentro da célula tenha sucesso faz-se necessário conhecer as estruturas da proteína Spike e dos receptores. É a magnitude das interações químicas que ocorrem entre as partes envolvidas do receptor celular e do coronavírus que ditarão o sucesso dessa jornada na busca de novos medicamentos. Nesse contexto, a estrutura da glicoproteína Spike (S) de SARS-CoV-2 revela a arquitetura do principal agente de entrada viral nas células hospedeiras, ao mesmo tempo que fornece o desenho do futuro fármaco.

Pesquisa e desenvolvimento de agentes químicos para o coronavírus

Indo direto ao ponto, não existem fármacos para o tratamento de pacientes com COVID-19.

O fato é que neste momento não há, no mercado, nenhum fármaco ou vacina direcionado para conter a ação do coronavírus (SARS-CoV-2). Uma variedade de medicamentos aprovados para outras indicações, bem como vários medicamentos em investigação, estão sendo estudados em várias centenas de ensaios clínicos em andamento em todo o mundo.

Reposicionamento de fármacos

Dado o longo processo de desenvolvimento de novos medicamentos, a estratégia de reaproveitamento de medicamentos tornou-se uma das soluções escolhidas para o tratamento imediato de indivíduos infectados com SARS-CoV-2.

O reposicionamento ou reaproveitamento de medicamentos é uma abordagem para acelerar o processo de descoberta de medicamentos através da identificação de um novo uso clínico de um medicamento existente aprovado para uma indicação diferente. Nesse contexto, dentre alguns fármacos já conhecidos que são candidatos a tratar o COVID-19 tem-se o arbidol, cloroquinona, lopinavir, remdesivir, etc. [5].

Cloroquina

Pesquisadores na França publicaram um estudo em que trataram 20 pacientes com COVID-19 com hidroxicloroquina [6]. Eles concluíram que o medicamento mostrava ação antiviral positiva, no entanto, não foi um estudo controlado randomizado e não relatou resultados clínicos, como óbitos. Em orientação publicada na sexta-feira, a Sociedade Americana de Medicina Intensiva disse que “não há evidências suficientes para emitir uma recomendação sobre o uso de cloroquina ou hidroxicloroquina em adultos gravemente enfermos com COVID-19” [7]. Diante das evidências controversas, ainda há muito caminho pela frente quanto ao uso satisfatório de cloroquina no tratamento de pacientes com COVID-19. Mais informações sobre os ensaios podem ser encontradas no portal Clinical Trials.

Ribavirina

A ribavirina é um medicamento antiviral aprovado pelo FDA, que é usado em combinação com outros medicamentos para o tratamento da infecção crônica pelo vírus da hepatite C e febres hemorrágicas virais. Produzindo uma atividade de amplo espectro contra vários vírus de RNA e DNA, a ribavirina é um nucleosídeo sintético de guanosina que interfere na síntese de mRNA viral. Atualmente, estudos recentes sugerem que a ribavirina em combinação com interferon ou lopinavir/ritonavir poderia ser eficaz para tratar a infecção por COVID-19 [5].

Lopinavir

Atualmente, pelo menos nove ensaios clínicos sobre lopinavir/ritonavir estão em andamento na China. O resultado inicial sugeriu que o lopinavir e o ritonavir mostram atividade estimulante anti-COVID-19 in vivo, mas com efeitos colaterais intestinais [1]. No entanto, estudo em pacientes adultos hospitalizados com COVID-19 em seu estágio grave não demonstrou nenhum benefício significativo [8]. Adicionalmente, uma dose fixa da combinação anti-HIV, lopinavir-ritonavir, está atualmente em ensaios clínicos com arbidol ou ribavirina [5].

Arbidol

O medicamento antiviral de amplo espectro arbidol, que funciona como um inibidor da fusão de células hospedeiras de vírus, entrou em um ensaio clínico para tratamento de SARS-CoV-2. O arbidol é capaz de impedir a entrada viral nas células hospedeiras contra o vírus influenza [5]. Será que o arbidol vai funcionar para o tratamento da COVID-19?

Desenvolvimento de vacina

É crucial o desenvolvimento de vacinas seguras e eficazes para controlar a pandemia de COVID-19, eliminar sua propagação e, finalmente, impedir sua recorrência futura. Como o vírus SARS-CoV-2 compartilha homologia de sequência significativa com outros dois coronavírus letais, SARS-CoV-1 e MERS-CoV, as vacinas identificadas nessas patentes relacionadas aos vírus SARS e MERS poderiam facilitar o projeto de vacinas anti-SARS-CoV-2 [5].

A primeira dose da vacina contra o coronavírus denominada mRNA-1273 [5], desenvolvida pelos Institutos Nacionais de Saúde dos EUA (NIH) e pela equipe de pesquisa de doenças infecciosas da Moderna, foi administrada ao primeiro participante do estudo de Fase 1 em 16 de março de 2020. A vacina de mRNA se baseia em moléculas sintéticas de RNA mensageiro (mRNA) – que contêm as instruções para produção de alguma proteína reconhecível pelo sistema imunológico. A ideia é que a defesa do organismo reconheça essas proteínas artificiais como um corpo estranho, levando o corpo a combatê-lo. Se der certo, na presença do coronavírus, a célula terá desenvolvido a habilidade de identificar e combater o vírus real.

À luz do exposto, nota-se um esforço conjunto para desenvolver medicamentos e vacinas eficazes contra infecções de coronavírus existentes, futuros potenciais e outros surtos de vírus altamente patogênicos, a fim de reduzir os impactos na vida humana e nos sistemas de saúde em todo o mundo. Dado o processo oneroso e árduo envolvido no desenvolvimento clínico de medicamentos, o surto de COVID-19 destaca o valor do desenvolvimento de medicamentos antivirais de amplo espectro e a importância de aplicar abordagens inovadoras, como inteligência artificial, para facilitar a descoberta de medicamentos.  

Mapa de coronavírus

A pandemia de coronavírus afetou mais de 329.000 pessoas, segundo dados oficiais. Na manhã de segunda-feira, pelo menos 14.522 pessoas morreram e o vírus foi detectado em pelo menos 161 países, como mostram esses mapas. Para o rastreamento do surto global em tempo real, acesse o painel do jornal The New York Times aqui. ■