“SARS-CoV-2 é um vírus RNA fita simples com cerca de 29 kb que codifica 29 proteínas”. Estas são as credenciais genéticas do nosso atual inimigo número 1, o famigerado coronavírus da dinastia SARS, o segundo de seu nome, afinal, estamos falando de coroas. Em uma única frase, residem todas as informações que o vírus precisa para promover a infecção de seus hospedeiros e a sua própria replicação. Em uma única frase, reside também um arsenal de informações que nós, os hospedeiros, podemos usar para combater o vírus. Levantemos, portanto, nossas armas contra a coroa. E, se vamos nos rebelar contra um reinado, bem fazemos conhecer e, quem sabe, atacar a sua joia, o cerne que mantém coesas famílias reais (e reais): seu material genético.

ONDE VIVEM OS GENES: DNA x RNA

Material genético é uma expressão para designar o conjunto de moléculas onde estão codificadas informações que orientam a constituição e a conformação física dos organismos. Este material é organizado em cadeia, como um colar, em que se enfileiram contas de quatro diferentes cores. A essas contas damos o nome de nucleotídeos. Na maior parte das vezes, esse colar é o nosso antigo conhecido DNA. Porém, em alguns casos ele é o menos divulgado RNA. DNA e RNA têm muitas semelhanças e não por acaso dividem o N e o A de seus nomes. O N é de “nucléico”, uma vez que são sintetizados no núcleo das células. O A é de “ácido”, pois são moléculas que contêm átomos de fósforo arranjados em ácidos fosfóricos. DNA e RNA são, portanto, chamados “ácidos nucléicos”, onde vivem os genes.

Uma das principais diferenças químicas entre os dois tipos de material genético está no contraste entre D, de “deoxi-ribo”, e R, de “ribo”. DNA – ácido desoxirribonucléico – é a versão deoxi do RNA – ácido ribonuclécio –, uma versão sem (= de) um oxigênio (= oxi).

Este é um dos grandes contrapontos entre nossos ácidos nucléicos: a presença de um átomo de oxigênio na composição de uma das partes dos nucleotídeos, o açúcar, também conhecido como “ribose”. A localização deste átomo de oxigênio extra nos nucleotídeos de RNA e o fato de estar junto a um átomo de hidrogênio tornam as cadeias de RNA mais propensas à reação com outras moléculas, o que implica instabilidade química. RNA, ao contrário de DNA, é um polímero que degrada facilmente.

Outra diferença entre DNA e RNA está no conjunto de bases nitrogenadas usado por cada ácido nucléico. A base nitrogenada é a parte variável da estrutura dos nucleotídeos. DNA usa as populares bases adenina (A), citosina (C), guanina (G) e timina (T). RNA também usa A, C e G, porém não usa T e, em seu lugar, existe a uracila (U).

Na estrutura das duas moléculas, detectamos mais um ponto de distinção: DNA é um molécula maior e normalmente ocorre no formato dupla hélice, onde duas fitas torcidas formam uma espiral com as bases voltadas para dentro, respeitando o pareamento A com T e C com G; RNA pode ter extensões variáveis, mas, se comparada ao DNA, é muito menor e, na maior parte das vezes, tem estrutura de fita simples.

Para termos referências de tamanho: o cromossomo I humano tem cerca de 249 milhões de bases (Mb) de DNA (249 milhões de nucleotídeos enfileirados!) enquanto o RNA do vírus da hepatite C tem aproximadamente 9600 bases (9,6 kb). Esta é a Natureza: um ambiente tão variável na sua diversidade macroscópica quanto nas suas dimensões microscópicas.

As diferenças entre DNA e RNA também se estendem a suas funções intracelulares. O DNA é o cânone do armazenamento e da replicação das informações hereditárias, um material genético em sua essência. Contém os genes que codificam as proteínas de que o organismo precisa e tem a estrutura perfeita para replicar o conteúdo genético e garantir a sua transmissão ao longo das gerações. O RNA, entretanto, executa a função de material genético apenas em alguns vírus. Nos organismos vivos (as definições mais clássicas de “vida” não incluem os vírus, apesar do estrago que fazem…), ele está incumbido de várias outras tarefas biológicas: mensageiro entre DNA e proteínas; transportador de nucleotídeos, facilitador da síntese proteica, regulador das atividades de expressão do DNA, catalisador de reações, defensor contra invasores celulares, sensor de sinais ambientais etc. Para cada uma destas tarefas, ele assume diferentes conformações tridimensionais, tamanhos, composições em termos de sequência de nucleotídeos. A versatilidade funcional do RNA é digna de um texto próprio!

GEMA PRECIOSA

Voltemos à primeira frase de nossa conversa. “SARS-CoV-2 é um vírus RNA fita simples com cerca de 29 kb que codifica 29 proteínas”. Parece menos complexo agora que vimos um pequeno exposed do RNA no seu papel de material genético? A sentença descreve de maneira sucinta o genoma – conjunto total de genes, a sequência dos nucleotídeos – do novo coronavírus. Genoma é a gema preciosa onde está entalhado o livro das instruções biológicas, um diamante em seu valor.

Menos de dois meses após o registro dos primeiros casos de COVID-19 na China, as primeiras sequências de nucleotídeos do RNA responsável pela pandemia já eram de domínio público. Agora sim, um grande exposed do RNA. Esta informação representou um salto de conhecimento, pois a partir dela pudemos começar a compreender a origem do SARS-CoV-2 e quais são as estruturas e artimanhas moleculares que lhe permitem ser um vírus tão bem sucedido na arte da infecção. Os primeiros genomas sequenciados foram apenas um pontapé inicial do jogo que hoje conta com outras dezenas de milhares de sequências de diferentes amostras virais coletadas no mundo todo. O escalonamento da aquisição de genomas revela quais são as rotas traçadas pelo vírus e o impacto da adoção de medidas não farmacológicas durante sua propagação e possibilita sabermos como ele está evoluindo, i.e., quais são as mutações que está sofrendo e se isso traz algum tipo de consequência para a dinâmica da pandemia.

O sequenciamento de genomas expõe a ordem dos nucleotídeos de cada um dos genes. Com as sequências dos genes, temos as sequências das proteínas – as moléculas executoras da cartilha gravada no material genético – sem a necessidade de identificação e isolamento de cada uma delas. Isto é possível porque comparamos essas sequências com as existentes em grandes bancos de dados biológicos, onde estão disponíveis informações como, por exemplo, função. A partir da sequência de um gene, podemos inferir qual a função da proteína que ele codifica. Saber a função das proteínas é a chave para começarmos a desvendar onde e como elas agem.

Os quase trinta mil nucleotídeos do genoma do novo coronavírus codificam proteínas de três tipos: estruturais, não estruturais e acessórias.

As proteínas estruturais são responsáveis pelo reconhecimento das células do hospedeiro (“spike“), pela cobertura que envolve o material genético (“envelope” e “membrana”) e pela estabilidade do RNA (“nucleocapsídeo”). As proteínas não estruturais desempenham funções voltadas principalmente à replicação do RNA viral para confecção de novas partículas e à inibição das iniciativas da célula hospedeira de eliminar o invasor. As proteínas acessórias auxiliam o escape das partículas virais recém produzidas e impedem a célula de sinalizar sua infecção para o sistema imunológico. Não podemos negar uma reverência à sofisticação das estratégias naturais próprias de agentes etiológicos como esse vírus. Paralelamente, não podemos negar aplausos à capacidade do sistema imunológico de conseguir, muitas vezes, virar o jogo apesar de todas as boas cartadas do vírus. Sobretudo, guardemos aplausos, uma grande salva deles, para nossa habilidade de empregar esta cadeia de detalhes ao nosso favor.

O PARAÍSO ESTÁ NOS DETALHES

Detalhes aparentemente intangíveis, não? Por que a Ciência se dedica tanto a conhecer e entender minúcias tão pequenas que nem mesmo alguns microscópios podem mostrar? O motivo que mais nos convém agora é o fato de estes detalhes determinarem como devemos agir, da prevenção à cura. Pavimentam nosso êxodo rumo a um lugar melhor. Cada quina de informação pode determinar quais são as melhores ações profiláticas e é um ponto elegível para desenvolvimento de métodos diagnósticos, tratamentos e vacinas. O perfil das moléculas e suas características nos guiam na otimização de todas estas etapas. Alguns exemplos:

1. Para nos defendermos de uma infecção viral, é impreterível conhecer a biologia do vírus (modo de transmissão, estrutura tridimensional, mecanismos usados para infectar as células do hospedeiro, formas de recrutamento do maquinário celular para sua replicação, estratégias de evasão do sistema imunológico etc); como vimos, grande parte destas informações está codificada no material genético do vírus;
2. Ao precisarmos coletar amostras de um vírus RNA, conhecendo sua menor estabilidade, temos de tomar cuidados específicos para que o material coletado permaneça viável até a chegada ao laboratório;
3. Para utilizarmos o material genético de um vírus RNA como alvo de um teste diagnóstico, precisamos incluir uma etapa extra, a síntese de moléculas de cDNA (DNA complementar à molécula de RNA, por meio da técnica de transcrição reversa), antes de podermos detectar sua presença na amostra;
4. Ao identificarmos paralelos entre moléculas e modos de ação (e as consequentes manifestações clínicas) de um vírus emergente e de um outro já conhecido, para o qual temos um tratamento, podemos avaliar o uso de estratégias pré-existentes; isso representa um caminho muito menos longo do que a concepção de um novo fármaco a partir do zero;
5. Ao verificarmos a existência de proteínas próprias do vírus, que não existem nas células do hospedeiro, podemos priorizá-las como alvos de ataque, diminuindo o risco de toxicidade do tratamento;
6. Ao conhecermos as proteínas virais que são alvos do sistema imunológico, podemos produzi-las no laboratório, com base nas sequências dos genes, e usá-las como vacinas;
7. Ao conhecermos as sequências dos genes virais, podemos usar, como estratégia vacinal alternativa, fragmentos de ácidos nucléicos sintéticos com as mesmas sequências dos genes do vírus; uma vez dentro das células, esses ácidos nucléicos levarão à produção das proteínas e à ativação do sistema imunológico.

LANTERNAS E ARMAS DE GUERRA

Não nos faltam motivos para investir constantemente na Ciência, a única capaz de incrementar nosso arsenal contra inimigos de sempre ou emergentes. Não é por acaso que, nas etapas iniciais de desafios causados por agentes desconhecidos, haja equívocos. São consequências diretas das lacunas no conhecimento. Na ausência do conhecimento, reverbera a conveniência das soluções mágicas, na maior parte das vezes, inúteis, quando não nocivas. Na ausência do conhecimento, ficamos reféns da passividade que deveria dar lugar à mobilização preventiva. Na sua presença, acendem-se as lanternas de emergência que apontam os caminhos de saída.

A caminhada evolutiva das espécies não atende a demandas democráticas; é uma força que eventualmente testa nossa capacidade de reação. Nosso tempo será retratado como aquele em que a Evolução alçou ao trono uma nova coroa, monarca tão diminuta quanto impiedosa. Mostrará um governo de coação, uma fase de desconforto e de perdas dos mais diferentes tipos. No desfecho da narrativa, porém, estará a rebelião dos súditos. O ataque à casa imperial é inevitável, talvez até iminente. Ouço o barulho das indumentárias de guerra, ornadas com a sofisticação das armas científicas ora em construção à base do conhecimento de minúcias como essas que hoje vimos. Observo a disciplina no ensaio de táticas que já nos renderam vitórias em outros combates. Conhecemos cada faceta da joia que empodera a coroa. Derrubá-la é questão de tempo.

Leia mais…

…sobre ácidos nucléicos:

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK21514

…sobre o genoma do SARS-CoV-2:

https://www.nytimes.com/interactive/2020/04/03/science/coronavirus-genome-bad-news-wrapped-in-protein.html

https://brasil.elpais.com/brasil/2020/05/13/ciencia/1589376940_836113.html