Genes são portadores de informações genéticas que controlam a função de cada célula do nosso corpo. Eles determinam todas as nossas características, como a cor dos olhos, cabelos e da pele. Há ainda outros genes que podem nos deixar mais propensos a desenvolver certas doenças.
Os pesquisadores identificaram, por exemplo, uma série de genes associados à Doença de Alzheimer (DA). Simplificadamente, existem algumas mutações genéticas raras na proteína precursora do amiloide (APP), presenilina-1 (PSEN1) e presenilina-2 (PSEN2) que causam a DA de início precoce (< 65 anos). [ 1 , 2 ]
As mutações nos genes dessas três proteínas levam ao declínio cognitivo na terceira ou quarta década de vida, enquanto que mutações genéticas no gene APOE estão associadas ao aparecimento de DA após os 65 anos de idade. [ 3]
Figura 1 – Genes da Doença de Alzheimer
PSEN1 é o gene mais comum envolvido, com 246 mutações relatadas como patogênicas no banco de dados Alzforum. [4 ] O segundo gene mais comum envolvido é APP, com 58 mutações patogênicas descritas, enquanto 48 diferentes PSEN2 mutações patogênicas têm sido relatadas.
PSEN1 e PSEN2 codificam as presenilinas, que constituem a subunidade catalítica do complexo γ-secretase. [ 5]. Essa enzima secretase quebra a proteína precursora do amiloide em um lugar indevido e leva à formação de um peptídeo conhecido como β- amiloide. Este, por sua vez, tem a capacidade de se agregar e formar fibrilas no cérebro, que formam as placas neuríticas durante toda a progressão da DA. Acredita-se que esse evento é o iniciador que leva à progressão da DA. Pesquisadores acreditam também que a mutação genética da Presenilina-1 altera a neurogênese do hipocampo, região do cérebro responsável pela memória recente. Essa região do cérebro é responsável pela formação de novos neurônios ao longo da vida adulta.
Já o gene APOE desempenha um papel importante no equilíbrio da quantidade de colesterol no indivíduo. Esse gene codifica a proteína apolipoproteína E, que atua dando suporte no transporte de lipídios e ainda tem a função de reparo cerebral. Portanto, o gene APOE tem também um papel de neuroproteção. Existem três APOE isoformas alélicas: ε3, ε4 e ε2, em ordem decrescente de prevalência populacional. A presença do alelo APOE-ε4 está associada a um risco maior de amiloide cerebral e declínio cognitivo relacionado com a idade durante o envelhecimento normal. Ou seja, detectar a presença desse APOE-ε4 aumenta a probabilidade de ter DA.
Apesar dessa forte responsabilidade genética, alguns portadores de APOE-ε4 nunca desenvolvem DA sintomática, ou eles apresentam uma idade de início muito tardia, sugerindo que esses indivíduos podem também apresentar alelos protetores. O gênero também pode influenciar – mulheres que apresentam APOE-ε4 apresentam maior chance de desenvolver AD do que homens. [6 ] Entender o mecanismo patogênico por trás desses alelos é muito promissor para novas abordagens terapêuticas no tratamento da Doença de Alzheimer.
Ninguém sabe a causa exata da Doença de Alzheimer, no entanto, sabe-se que os genes estão envolvidos no processo, e sua presença é essencial para manifestação e desenvolvimento da DA. Apenas os casos para DA precoce são ditos hereditários. Estes correspondem a cerca de 5 % dos casos. A idade continua sendo o principal fator de risco para o desenvolvimento de demência da DA. [7 ] Existe um teste para os três genes da doença familiar de Alzheimer (APP, PSEN-1, PSEN-2). [ 8] Esses testes só são oferecidos em circunstâncias muito específicas e com aconselhamento adequado. Testes de rotina para genes de risco como o APOE geralmente não é recomendado.
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CIÊNCIA PARA TODOS!
Texto revisado por: Elaine Canisela
[1] Rosenberg RN, Lambracht-Washington D, Yu G, Xia W. Genomics of Alzheimer Disease. JAMA Neurol. 2016;73(7):867.
[2] Kerchner GA, Wyss-Coray T. The Role of Aging in Alzheimer’s Disease. In: Advances in Geroscience. Cham: Springer International Publishing; 2016:197-227.
[3] Tanzi RE. The genetics of Alzheimer disease. Cold Spring Harb Perspect Med. 2012;2(10):a006296-a006296.
[4] http://www.alzforum.org/mutations – Acessado em 23/05/2017 às 22:38 hs.
[5] Lanoiselée H-M, Nicolas G, Wallon D, et al. APP, PSEN1, and PSEN2 mutations in early-onset Alzheimer disease: A genetic screening study of familial and sporadic cases. Miller BL, ed. PLOS Med. 2017;14(3):e1002270.
[6] Altmann A, Tian L, Henderson VW, Greicius MD. Sex modifies the APOE-related risk of developing Alzheimer disease. Ann Neurol. 2014;75(4):563-573.
[7] http://www.alz.org/alzheimers_disease_causes_risk_factors.asp – Acessado em 23/05/2017 às 17:08 hs.
[8] https://www.alzheimers.org.uk/info/20010/risk_factors_and_prevention/117/genetics_of_dementia/7 – Acessado em 23/05/2017 às 17:09 hs.
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