A Doença de Alzheimer (DA) é uma enfermidade neurodegenerativa que tem como principal característica a perda progressiva de comunicação entre os neurônios, afetando pouco apouco o cérebro, de tal forma que toda a capacidade funcional, emocional e motora do paciente com Alzheimer é perdida.

Mas, qual a causa da Doença de Alzheimer? Na maioria dos casos, os cientistas ainda não compreendem plenamente o que causa a DA. Isso mesmo, a resposta clara e objetiva para essa pergunta ainda é um grande mistério.

Até agora, se sabe que em uma pequena parcela das pessoas que desenvolvem Alzheimer precocemente (por volta dos 30 anos de idade), uma mutação genética anormal é considerada como a causadora da doença. Essas alterações envolvem os genes de duas proteínas: a proteína precursora do amiloide (APP) e as presenilinas 1 e 2.1 Aqueles que possuem uma mutação na APP ou na presenilina 1, certamente irão desenvolver a Doença de Alzheimer. Já aqueles que possuem uma mutação no gene da presenilina 2 têm uma probabilidade de 95% de desenvolver a doença.

Entretanto, os casos precoces de Alzheimer são raros. A grande maioria dos indivíduos que desenvolvem Alzheimer tem idade superior a 65 anos. Nestes casos, a DA é causada por uma série complexa de alterações cerebrais, as quais ocorrem ao longo de décadas. Tais modificações incluem uma combinação de fatores genéticos, ambientais e de estilo de vida, os quais podem aumentar ou diminuir o risco de desenvolver a Doença de Alzheimer, o que pode diferir de pessoa para pessoa.

Na tentativa de explicar a etiologia da doença, várias hipóteses têm sido levantadas ao longo dos anos, tais como: a hipótese colinérgica, a hipótese amiloide, a hipótese tau e a hipótese de inflamação.2 Assim, até os dias atuais considera-se que a DA possui uma etiologia multifatorial, que inclui genética, processamento anormal de proteínas, déficit de neurotransmissor, entre outros. Desse modo, os mais variados alvos biológicos associados a essas hipóteses têm sido explorados, na tentativa de encontrar um fármaco efetivo contra a Doença de Alzheimer.

Atualmente, o tratamento medicamentoso tem por fim apenas melhorar a qualidade de vida do paciente com Alzheimer, através do retardo da falência de células cerebrais e gerenciamento dos sintomas cognitivos e comportamentais. Com tal fim, dois alvos biológicos têm sido explorados para o tratamento da DA: a enzima acetilcolinesterase (AChE) e os receptores de N-Metil-D-aspartato (NMDA) de glutamato. O tratamento com fármacos inibidores de acetilcolinesterase são recomendados para pacientes com DA leve a moderada, e o uso de memantina tem sido indicado para pacientes com DA moderada a grave. Na prática, a memantina pode ser associada a um dos inibidores de acetilcolinesterase.

No primeiro post do blog Quimikinha, vimos que a enzima acetilcolinesterase atua na hidrólise da acetilcolina (Acetilcolina: como a química melhora a memória e aprendizagem?). A ideia de fármacos inibidores de AChE é evitar a reação de hidrólise do composto químico colinérgico, a acetilcolina, e elevar a concentração desse importante neurotransmissor no cérebro (Figura 1). Dessa forma, os processos cognitivos relacionados à memória, aprendizagem e concentração seriam prolongados. Assim atuam os fármacos donepezila, rivastigmina e galantamina.

slide3

Figura 1: Biossíntese e degradação da ACh. No neurônio pré-sináptico, ocorre a síntese da ACh a partir de colina e acetilcoenzima A; depois, a ACh é liberada na região entre os dois neurônios e, em seguida, no neurônio pós-sináptico, ela se encontra com seus receptores muscarínicos e nicotínicos. Para finalizar a ação da ACh, este composto é hidrolisado pela ação da enzima AChE, produzindo o composto colina. Esta, por sua vez, é recaptada, e volta para o neurônio pré-sináptico, no qual o ciclo de biossíntese e degradação se reiniciam.

A memantina, por sua vez, age como uma antagonista não competitiva do NMDA, por meio de um bloqueio de receptores do glutamato. Na célula pós-sináptica, quando o glutamato se liga ao seu receptor NMDA, é promovida a abertura do canal iônico. O glutamato é responsável pela quantidade de íons cálcio que entram na célula neuronal, como mostra a figura 2.

slide1Figura 2. Passagem do íon cálcio, com a abertura do canal iônico, após ligação glutamato-receptor NMDA.

Foi constatado que, em portadores da Doença de Alzheimer, a quantidade de glutamato está presente em níveis elevados. Isso favorece a entrada de grande quantidade de cálcio para dentro das células, levando a um processo de excitotoxicidade neuronal, que pode danificar e/ou matar os neurônios.2

A função do fármaco memantina é se ligar nos mesmos receptores do glutamato e, desse modo, bloquear a entrada de cálcio (Figura 3).

slide2Figura 3. Memantina ligada ao receptor de glutamato.

Assim como os inibidores de acetilcolinesterase, a memantina não reverte a DA. No entanto, o seu efeito moderador protege o cérebro dos níveis tóxicos de cálcio. Desse modo, a memantina permite uma transmissão normal de sinais entre os neurônios do cérebro. Portanto, os medicamentos em uso apenas prologam a qualidade de vida do paciente com Alzheimer.

Não conhecemos a origem da Doença de Alzheimer de forma clara, e a ciência ainda tem um longo caminho a percorrer nessa jornada. Vamos torcer para que esse dia chegue o mais rápido possível.

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Texto revisado por: Elaine Canisela

[1] Alzheimer’s Association. 2016 Alzheimer’s Disease Facts and Figures. Alzheimer’s & Dementia, 2016, 12(4). Available from: https://www.alz.org/documents_custom/2016-facts-and-figures.pdf

[2] Wong, C.W., Pharmacotherapy for Dementia: A Practical Approach to the Use of Cholinesterase Inhibitors and Memantine, Drugs Aging, (2016) 33: 451. doi:10.1007/s40266-016-0372-3. Available from Research Gate

 

Postdoctoral researcher at Embrapa | Website

Atualmente, sou pesquisadora na área de inovação tecnológica no Laboratório Multiusuário de Química e Produtos Naturais sediado na Embrapa - CE (Postdoc). Doutora em Química pela Unicamp (2017). Bacharel em química pela Universidade Federal do Ceará (2011). Interessada na popularização da ciência, parcerias, trocas de conhecimentos científicos e culturais. Tenho como hobby o ato de "aprender" . O conhecimento sempre me surpreende e fascina. Minha missão é compartilhar conhecimento e descobertas científicas.

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Gisele Silvestre

Atualmente, sou pesquisadora na área de inovação tecnológica no Laboratório Multiusuário de Química e Produtos Naturais sediado na Embrapa - CE (Postdoc). Doutora em Química pela Unicamp (2017). Bacharel em química pela Universidade Federal do Ceará (2011). Interessada na popularização da ciência, parcerias, trocas de conhecimentos científicos e culturais. Tenho como hobby o ato de "aprender" . O conhecimento sempre me surpreende e fascina. Minha missão é compartilhar conhecimento e descobertas científicas. Ciência para todos! Carpe Diem!

4 comentários

Roberta · 31 de maio de 2020 às 03:08

Amei o blog! Dá pra aprender muito com ele! Obrigada <3

Página não encontrada - Quimikinha · 23 de outubro de 2017 às 10:29

[…] […]

Fármacos e Química - Interações na sua vida - Quimikinha · 23 de outubro de 2017 às 10:29

[…] já conversamos sobre a donepezila no post “Alzheimer – Como tratar uma doença sem cura?”. Em 1996, a donepezila foi introduzida no mercado como um tratamento para a Doença de […]

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