Texto escrito por Ana de Medeiros Arnt e Marcelo Mori

A Covid-19 é uma doença que, em suas formas severas, ataca o sistema respiratório, causando Síndrome Respiratória Aguda Grave. Todavia, as células pulmonares não são as únicas que são infectadas pelo vírus SARS-CoV-2. Tampouco são as únicas que se relacionam à severidade da doença. Isto porque nosso corpo não possui sistemas funcionais isolados. Nós sabemos, por exemplo, que pessoas com obesidade possuem risco de agravamento do quadro de Covid-19. Mas qual o papel das células de gordura nisto?

Estudar a complexidade da infecção de uma doença como a Covid-19 implica em compreender de que modo o vírus infecta diferentes células e tecidos do nosso corpo. Além disso, implica em estudar de que forma diferentes células de um mesmo tipo de tecido também se infectam de modo variado e podem contribuir para o agravamento da doença. 

Aqui na Unicamp, um estudo foi desenvolvido para compreender essa complexidade em relação à células de gordura, presentes em tecidos adiposos. Ademais, como estas contribuem para a infecção e replicação de SARS-CoV-2. Vamos entender melhor o que a pesquisa encontrou?

O que sabíamos sobre tecidos adiposos e Covid-19?

Atualmente, nós sabemos que células de gordura expressam a molécula ACE2 e os tecidos adiposos (tecidos que possuem, majoritariamente, células de gordura) podem servir de reservatório do vírus SARS-CoV-2. Também conhecemos a relação entre a resposta inflamatória e a quantidade de gordura, o que pode contribuir para um agravo da Covid-19 em alguns casos.

Desde muito cedo, quando iniciou-se a pandemia de Covid-19 no mundo, percebemos que pessoas com obesidade possuem um risco maior de desenvolver a doença em sua forma severa. No entanto, não é claro de que forma as células de gordura e os tecidos adiposos contribuem para o agravamento da doença. Isto porquê existem diferentes formas de os tecidos adiposos se distribuírem no corpo humano, dependendo da idade e sexo, por exemplo.

E os que encontramos de dados sobre células de gordura e SARS-CoV-2?

Analisando a presença do SARS-CoV-2 no tecido adiposo humano

Não é novidade que o tecido adiposo é um dos locais, fora de tecidos pulmonares, onde o RNA viral pode ser detectado dentro das células. Sendo assim, a primeira análise que esta pesquisa fez foi com amostras de tecido adiposo subcutâneo da região torácica de pessoas que faleceram de Covid-19. No total foram 47 amostras e detectou-se RNA de SARS-CoV-2 em 23 amostras, o que representa 49%.

Dentre os resultados, foi possível ver que houve variação (em relação à quantidade) de carga viral dentro do tecido adiposo entre as amostras de diferentes indivíduos. Isto indica uma variação na capacidade da gordura em armazenar o vírus SARS-CoV-2. Ainda sobre estes resultados, encontrou-se que a variação da carga viral nas células de gordura não apresentou relação estatística com o sexo, peso corporal, IMC ou idade da pessoa. Todavia, a falta de relação pode ser devido ao tamanho da amostra. Além disso, os resultados não excluem a possibilidade de que o aumento da massa gorda sirva como maior reservatório potencial para o SARS-CoV-2.

As células de gordura visceral são mais suscetíveis à infecção pelo SARS-CoV-2 do que as células de gordura subcutânea

A partir destes primeiros resultados, foi proposta uma segunda etapa, com experimentos in vitro. Isto é, com células retiradas de pacientes e cultivadas em laboratório. Foram usadas células de tecidos adiposos subcutâneos (abaixo da pele) e viscerais (próximo às visceras) de 3 pessoas diferentes. Assim, testou-se o quanto o vírus SARS-CoV-2 consegue entrar e replicar em células adiposas oriundas de diferentes partes do corpo. 

O que foi encontrado? O vírus SARS-CoV-2 consegue entrar e replicar-se nos dois tipos de células analisadas. No entanto, esta pesquisa conseguiu mostrar que há diferença na replicação do vírus, dependendo da origem da célula. Ou seja, se ela veio de um tecido adiposo subcutâneo ou se veio de um tecido adiposo visceral.

Os resultados encontrados foram de que ambos os tipos de célula se infectam e morrem com tempos semelhantes. Todavia, existe diferença entre a quantidade de RNA viral encontrado dentro das células e de partículas virais infectantes no meio externo a estas células. Como assim?

Nas células adiposas viscerais encontrou-se 240 vezes mais RNA viral do que nas células adiposas subcutâneas. Isto é, estamos falando de RNA do SARS-CoV-2 dentro das células adiposas. Já no meio extracelular, encontramos 770 vezes mais partículas virais infectantes entre as células adiposas viscerais, comparado com as células adiposas subcutâneas.

Ao que tudo indica, portanto, as células de gordura visceral, quando infectadas, são mais susceptíveis à replicação do vírus SARS-CoV-2, do que as células de gordura subcutânea. Assim, têm um potencial muito maior de infectar outras células, pois dessas células saem muito mais vírus que podem infectar novas células.

As células de gordura visceral e as moléculas ACE2

As células de gordura provenientes de diferentes tecidos – subcutâneo e visceral – apresentam em quantidades diferentes a proteína ACE2. Ao que tudo indica, é esta diferença que possibilita uma maior infecção das células de gordura visceral.

Apenas retomando, para quem não se localizou ainda, o ACE2 é uma proteína receptora, que fica na membrana das nossas células. Esta proteína é produzida em muitas células do nosso corpo – como células epiteliais do nosso sistema respiratório, e células de gordura dos nossos tecidos adiposos. A questão é que a proteína Spike do vírus SARS-CoV-2 tem afinidade com este receptor que fica nas membranas, e ao se ligar no receptor, entra dentro da célula, infectando-a.

Mas e aí? Entrou na célula, replicou e saiu. A infecção viral é sobre isso?

Não! Existem outras modificações que acontecem dentro das células, que são muito importantes no processo de infecção e replicação. Os mecanismos metabólicos das nossas células, ou seja, suas sínteses e seus processos de funcionamento regulares, que mantêm as células vivas, são bastante alterados.

Rotas de quebra de moléculas de gordura

Um exemplo é que o vírus SARS-CoV-2, ao entrar nas células de gordura subcutânea, altera a síntese de algumas proteínas destas células. Em um dos casos analisados nesta pesquisa, a infecção pelo vírus desencadeia uma resposta celular de inibição da lipólise, que é o processo químico de quebra de moléculas de lipídio em dois tipos de moléculas menores: ácidos graxos e glicerol. A inibição dessa reação química (e manutenção das moléculas de lipídio dentro das células, portanto), interfere na replicação do SARS-CoV-2. Isto é, ao ser infectada, a célula de gordura – em especial a gordura subcutânea – responde inibindo uma via, desfavorecendo a replicação viral. Os autores concluem que essa inibição da lipólise pode ser uma forma de resposta antiviral que a célula adiposa apresenta.

Rotas de sinalização de interferons e a infecção de SARS-CoV-2 em células de gordura visceral.

Interferon é um tipo de proteínas produzidas pelas células do nosso corpo e que interferem diretamente na replicação de patógenos virais. No caso do SARS-CoV-2, nosso corpo responde à infecção de células de gordura visceral de forma diferente no caso da linhagem original – ou seja, o vírus que chegou ao Brasil em 2020  – e na linhagem que conhecemos como P.1, ou variante Gama.

A linhagem Gama tem uma infecção atenuada, o que está associado a um aumento da resposta interferon. Isto é, aumenta a resposta celular a essas proteínas quando a célula adiposa é infectada com a variante Gama, enquanto os vírus SARS-CoV-2 da linhagem original levam a uma diminuição da resposta interferon. E o que isto quer dizer?

Primeiramente, é interessante ressaltar que as variantes possuem pequenas variações no material genético, em relação ao vírus original. Estas variações produzem proteínas ligeiramente diferentes. E estas proteínas podem gerar efeitos diferentes dentro das células que são infectadas pelos vírus e suas variantes.

Como assim?

Quando vemos que uma variante infecta mais ou é mais transmissível, isto quer dizer que a interação entre esta nova variante e nossas células se modifica em algum grau. Estamos explicando neste post as interações entre o vírus (e as proteínas dos vírus) e algumas rotas metabólicas, ou a interação da Spike com o ACE2, correto?

Pois é, as variantes não interagem somente com “mais” ou “menos” afinidade com a ACE2, elas podem induzir ou inibir outras reações químicas dentro das células. No caso do tecido adiposo visceral, a linhagem original reduz a resposta ao interferon, o que pode explicar porque a infecção neste tecido específico é agravada. Já a variante Gama, aumenta a resposta ao interferon, condizente com uma infecção atenuada em células adiposas.

Finalizando

Pesquisas como a que apresentamos hoje nos ajudam a inferir e propor novos estudos para compreender o quanto o agravamento da doença no nosso corpo pode ser gerado, em infecções por diferentes variantes, exatamente por diferenças nas interações moleculares dentro das células. Células diferentes, embora do mesmo tipo, podem responder de forma diferente ao vírus, ao passo que linhagens diferentes do vírus também podem resultar em respostas celulares distintas. 

Os dados obtidos, neste sentido, apontam para os tecidos adiposos, especialmente o visceral, como um local em que o vírus replica-se favoravelmente e que, dependendo da variante analisada, as respostas de defesa são diferentes, podendo ter agravamentos diferentes nestes tecidos. Isto é, eles podem ser tecidos responsáveis por replicar e liberar partículas infectantes ou moléculas inflamatórias em maior quantidade, dependendo da variante viral analisada.

Uma vez que um dos fatores de risco para agravamento da Covid-19 é a obesidade, compreender de que maneira as células dos tecidos adiposos interagem com o vírus é parte fundamental para desvendar os processos que contribuem para a doença desenvolver sintomas graves nos pacientes.

Mesmo tendo vacinas e estas sendo nossa principal ferramenta para combate à doença, segue sendo fundamental compreender os mecanismos de interação do vírus e suas variantes em nosso corpo, tanto para a produção futura de antivirais, quanto para compreender tratamentos, agravamentos e possíveis efeitos a longo prazo da infecção do tecido adiposo.

Para Saber Mais

Saccon, TD, Mousovich-Neto, F, Ludwig, RG et al (2022) SARS-CoV-2 infects adipose tissue in a fat depot- and viral lineage-dependent manner, Nat Commun 13, 5722 (2022).

Microbiologando. O que o receptor ACE2 pode nos dizer acerca da capacidade eficiente de transmissão do SARS-CoV-2 entre os seres humanos?

Especial Covid-19

Amorim, M, Arnt, AM, Mori, M, Farias, A e Proença-Modena, JL Anticorpos neutralizantes e a variante P.1 Gamma

Borin, A (2021) Como o SARS-CoV-2 infecta nossas células?

Codo, A, Arnt, A (2020) Qual a relação entre diabetes e Covid-19?

Este texto foi escrito originalmente no blog do EMRC

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Os argumentos expressos nos posts deste especial são dos pesquisadores. Dessa forma, os textos foram produzidos a partir de campos de pesquisa científica e atuação profissional dos pesquisadores. Bem como, foi revisado por pares da mesma área técnica-científica da Unicamp. Assim, não, necessariamente, representam a visão da Unicamp e essas opiniões não substituem conselhos médicos.


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