Diversas combinações de medicamentos estão compondo o chamado “Kit COVID-19”. Presença quase constante neles, um antimicrobiano utilizado para infeções bacterianas chama atenção: a azitromicina… o que ela está fazendo ali? Existe alguma base científica para essa indicação? Quais seriam possíveis consequências dessa medicação?

A azitromicina é um antimicrobiano bacteriostático, da classe dos macrolídeos, que atua impedindo a síntese de proteínas nas bactérias. Possui amplo uso na prática clínica, sendo escolhida para o tratamento de infecções do trato respiratório, da pele e de tecidos moles causadas por diversas bactérias Gram-positivas e espécies bacterianas atípicas.

A gravidade e a mortalidade de infecções virais do sistema respiratório (e aqui a gente também está falando da COVID-19) são associadas a uma resposta inflamatória excessiva caracterizada por uma produção excessiva de citocinas (você pode ter ouvido por aí sobre a tal “tempestade de citocinas).[1]

E onde esses dois pontos (azitromicina e COVID-19) se encontram?

De onde surgiu a ideia de usar um antibacteriano no tratamento de uma infecção viral causada pelo SARS-CoV-2?

Primeiro de tudo, já tínhamos evidências in vitro[2] (que fique bem claro!) de que a azitromicina pode prevenir a replicação de vírus como o influenzavírus humano H1N1 e o zikavírus. Agora, novos estudos também in vitro demonstraram que a azitromicina aumenta o pH das células hospedeiras, o que pode dificultar os processos de entrada, replicação e dispersão do SARS-CoV-2. Além disso, esse antimicrobiano poderia reduzir os níveis da enzima furina das células hospedeiras, o que poderia dificultar o processo de entrada do vírus na célula.

Ok… mas e em relação à imunologia… será que temos alguma hipótese para sustentar o uso da azitromicina?

Os macrolídeos (a azitromicinaé dessa classe, falei ali em cima, lembra?) têm demonstrado efeitos imunomodulatórios e anti-inflamatórios, ao atenuarem a produção de citocinas anti-inflamatórias e promoverem a produção de anticorpos (imunoglobulinas). E isso poderia ajudar na redução das complicações decorrentes do estado pró-inflamatório induzido pela infecção pelo SARS-Cov-2.

Muitas evidências… in vitro… mas elas são o bastante para que a azitromicina seja liberada para ser fornecida como profilaxia ou como tratamento para indivíduos contaminados? Se você tem acompanhado a evolução do uso da cloroquina/hidroxicloroquina deve saber que não é bem assim… É muito importante avaliarmos a eficácia do medicamento in vivo e de forma controlada no contexto da pandemia

E, nesse contexto, é de grande relevância consideramos, também, os efeitos colaterais do seu uso: distúrbios gastrintestinais, aumento do intervalo QT (observado em eletrocardiograma, indicando alterações cardíacas), problemas para pacientes com problemas hepáticos e renais.

Ainda carecemos de estudos in vivo para avaliarmos adequadamente a droga. Os estudos que estão disponíveis ainda têm muitos problemas (grupos pequenos, seleção enviesada de pacientes e tratamentos, dentre outros…).

A ciência é feita a partir do acúmulo de evidências e estudos são validados pelos pesquisadores pela acurácia dos métodos utilizados no estudo. A validação pelos pares acontece pois metodologias adequadas (e aqui incluímos: uso de placebo, testes duplo cego, estudos multicêntricos, quantidade de amostras/pacientes, análise de resultados, dentre outros vários pontos) geram resultados confiáveis!

Concluindo…

Ainda não temos tratamentos comprovadamente eficazes para a COVID-19, e há uma busca mundial para o reposicionamento de fármacos já utilizados. Azitromicina está sendo utilizada em todo mundo de forma off-label[3], mas ainda não temos evidências que suportem o uso desse antimicrobiano num contexto de COVID-19 sem coinfecção bacteriana associada. Para a azitromicina, o caminho a ser seguido é, ou pelo menos deveria ser, o mesmo do que aconteceu com a cloroquina: antes de confiar em relatos milagrosos e anedóticos, é necessária a realização de estudos clínicos controlados antes de sair declarando que a droga é mais uma maravilha do mundo. As evidências são limitadas e enviesadas e estudos sistemáticos e controlados poderão mostrar se a droga tem efeito quando utilizada sozinha, se tem efeito sinérgico quando associado a outro medicamento, ou se não tem efeito. Além dos efeitos colaterais que também podem ser aumentado quando em associação com outras drogas.

Todos queremos um medicamento eficaz contra o SARS-Cov-2, mas que seja identificado pela medicina baseada em evidências!

No próximo post vamos falar um pouquinho sobre resistência bacteriana no contexto da COVID-19. Vamos falar um pouquinho dos mecanismos e dos riscos envolvidos no uso indiscriminado de antibióticos.

NOTAS:

[1]Citocinas e tempestade de citocinas. Citocinas são moléculas reguladoras produzidas por diversas células do sistema imune. Elas atuam modulando nossa resposta imunológica, podendo ser citocinas inflamatórias (p.ex.: TNF, IL-1, IL-2, IL-6, IL-7) ou antiinflamatórias (p.ex.: IL-4, IL-10, IL-13, TGFβ). Na tempestade de citocinas, há uma liberação excessiva das citocinas pró-inflamatórias que resultam no recrutamento de muitas células inflamatórias. O resultado disso são danos ao tecido local. Para mais, consulte o Blog Microbiologando da UFRGS.

[2] Experimentos in vitro e in vivo: Os experimentos in vitro são aqueles realizados nas primeiras etapas de um estudo. Eles são realizados sem a participação de seres vivos. Geralmente são utilizadas células cultivadas em laboratório ou mesmo órgãos de animais abatidos (p.ex.: córneas de bovinos obtidas de abatedouros). Em etapas mais avançadas, quando se tem evidências da segurança da substância, os experimentos são realizados com seres vivos. Num primeiro momento geralmente utiliza-se invertebrados, peixes ou roedores, para, num momento posterior, utiliza-se humanos. Os ensaios in vitro e in vivo com animais não-humanos são chamados de estudos pré-clinicos. Os ensaios com seres humanos são os ensaios clínicos. Antes de serem iniciados, os ensaios com animais vertebrados devem ser aprovados pela CEUA (Comissão de Ética no Uso de Animais) e os ensaios clínicos  devem ser aprovados pelo CEP (Comitê de Ética em Pesquisa).

[3] Uso off-label de medicamentos: Todos os medicamentos registrados no Brasil recebem aprovação da Anvisa (Agência Nacional de Vigilância Sanitária) para uma ou mais indicações que passam a constar na sua bula. Acontece, porém, que essas podem não ser as únicas indicações possíveis, ou seja: o medicamento pode continuar sendo estudado para outros usos. Quando sua eficácia é comprovada para essas novas indicações, a Anvisa as inclui na bula. A opção de um médico em tratar seus pacientes com um medicamento em uma situação não prescrita na bula (seja por analogia de mecanismo de ação, base fisiopatológica das doenças) é chamada de “uso off-label”. O uso off label de um medicamento é feito por conta e risco do médico que o prescreve, e pode eventualmente vir a caracterizar um erro médico, mas em grande parte das vezes trata-se de uso essencialmente correto, apenas ainda não aprovado. Para mais informações, consulte o site da Anvisa.

Para esse post foram consultadas as seguintes referências:

  • Choudhary, R; Sharma, AK. “Potential use of hydroxychloroquine, ivermectin and azithromycin drugs in fighting COVID-19: trends, scope and relevance.” New microbes and new infections, vol. 35 100684. 22 Apr. 2020, doi:10.1016/j.nmni.2020.100684
  • Gbinigie, K; Frie, K. “Should azithromycin be used to treat COVID-19? A rapid review.” BJGP open vol. 4,2 bjgpopen20X101094. 23 Jun. 2020, doi:10.3399/bjgpopen20X101094
  • Pani, A et al. “Macrolides and viral infections: focus on azithromycin in COVID-19 pathology.” International journal of antimicrobial agents, 106053. 10 Jun. 2020, doi:10.1016/j.ijantimicag.2020.106053

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Esse post foi originalmente escrito pelo blog Meio de Cultura

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Os argumentos expressos nos posts deste especial são dos pesquisadores, produzidos a partir de seus campos de pesquisa científica e atuação profissional e foi revisado por pares da mesma área técnica-científica da Unicamp. Não, necessariamente, representam a visão da Unicamp. Essas opiniões não substituem conselhos médicos.


editorial


4 comentários

Sergio Manchester · 19/04/2021 às 13:24

Boa tarde. O suposto SARS-CoV-2 ainda não foi isolado cientificamente de acordo com o padrão-ouro, e tudo em torno desse “novo vírus” gira em torno dos testes rt-PCR, que não são capazes de identificar nenhum patógeno específico, ainda mais sem uma amostra isolada do patógeno que se quer identificar.
Portanto, tudo que está sendo falado e produzido sobre a “covid19” não tem nenhum valor científico.

    Ana Arnt · 29/04/2021 às 12:08

    Sergio,

    Sim. Ele foi isolado, sequenciado e analisado. Isso inclui as novas variantes.

    Obrigada pelo comentário, atenciosamente

    Ana Arnt

Samuel Lima · 18/06/2021 às 08:17

Pelo que pude entender antibióticos gerariam na célula a capacidade de impedir que o vírus entre. Ainda que eles nao tenham sido feitos para o virus em questão, essa caracteristica de reduzir os niveis da furina, so isso, tendo em vista a roleta russa que é o COVID, ja nao seria suficiente pra que fossem administrados ? Inclusive sabemos que infecções bacterianas são frequentes nos casos graves. Ja tomei tanto antibiotico ao longo da vida, se tomar agora vou morrer por causa do antibiotico ? Que logica é essa ? É melhor esperar que a roleta não caia em cima de mim do que tomar algo que a nivel celular iniba a entrada de invasores ?

    Samir Elian · 19/06/2021 às 15:15

    Olá, temos que tomar muito cuidado com algumas associações.

    Primeiro, em relação a bactérias resistentes e mortalidade. Cerca de 700 mil mortes por ano são atribuídas a bactérias resistentes. Isso significa que pessoas estão se infectando com bactérias resistentes a antimicrobianos e seus corpos não conseguem debelar a infecção (tanto na presença quanto na ausência de antibióticos). O simples fato de usarmos esses medicamentos (mesmo em situações cujo uso é necessário) já contribui para a seleção de bactérias resistente – infelizmente é um resultado colateral desse tratamento. Porém, o uso indiscriminado, incorreto, desnecessário, bem como o interrompimento desse tratamento contribui para que essa seleção seja ainda mais insidiosa e ajuda a anteciparmos o quadro estimado pela OMS de que as 700 mil mortes anuais subirão para 10 milhões de mortes anuais até 2050. Então, não, você não necessariamente vai morrer por causa do antibiótico; mas sim, você pode estar contribuindo para a seleção de bactérias resistentes. E veja, esse foi apenas um recorte! Podemos considerar ainda possíveis efeitos colaterais de antibióticos não só na microbiota indígena do paciente, mas também nas células do próprio paciente. Bem como possíveis efeitos no meio ambiente e na saúde animal.

    O segundo ponto, quanto às internações em UTIs respiratórias. É sabido que UTIs são grande fonte de infecção hospitalar (inclusive pela condição imunológica dos pacientes ali). Assim é claro que essa situação de internação pode estar associada a casos de coinfecções do trato respiratório por bactérias ou fungos (que às vezes serão resistentes aos antimicrobianos disponíveis). Isso, por outro lado, não significa que temos que receitar antimicrobianos para todas as pessoas com covid ou possibilidade de estarem com covid. O caso deve ser analisado com cuidado para não cairmos na situação indicada anteriormente.

    Depois temos um terceiro ponto a ser explorado. Experimentos in vitro (laboratoriais) não são, necessariamente, escalonáveis para situações in vivo (em seres vivos) – nem mesmo experimento realizados em animais não-humanos são, necessariamente, transponíveis para humanos sem adaptações e novos estudos. Dito isso, poderia usar exemplos esdrúxulos como por exemplo, um tiro mataria o vírus in vitro, processo de autoclavagem e exposição a ácidos e micro-ondas são utilizados para esterilizar materiais contaminados com vírus. Mas não vou fazê-lo. Mas o argumento de que a capacidade de um medicamento funcionar in vitro é suficiente para ser administrado em humanos é uma grande falácia.

    Em ciência nós utilizamos um método. A gente formula uma hipótese e a gente testa esta hipótese. A gente pode usar métodos errados para chegar a uma conclusão, ou pode tirar conclusões erradas dos resultados que encontramos. Além dos experimentos a forma de análise de dados acumulados é muito importante (estamos ouvindo muito falar em meta análises) – mas mesmo essas análises, se feitas de forma incorreta, levam a resultados enviesados.

    Pelo que tenho acompanhado, eu dividiria grosseiramente em duas situações o que tenho observado quando analisamos os ARGUMENTOS (não necessariamente os artigos) de que o medicamento X funciona para a doença Y:

    A) O medicamento funciona porque foi feito um experimento publicado em revista internacional relevante. Geralmente as revistas não são tão relevantes quanto tanto se ressalta, mas esse nem é o grande ponto – afinal bons artigos podem ser publicados em revistas de baixo impacto. Mas os artigos apresentam problemas significativos de metodologia ou de conclusão. Então a conclusão geralmente deveria ser: Não podemos afirmar que o medicamento X funciona para a doença Y.

    B) Aqui a situação se inverte: o experimento foi feito e demonstrou que o medicamento X NÃO funciona para a doença Y. Aí argumentam que os artigos têm problemas e, então, o medicamento X funcionaria para a doença Y. É aí que está outro grande erro. Não, essa conclusão não é possível. O máximo que poderíamos falar seria que: Não podemos afirmar que o medicamento X funciona para a doença Y.

    Ou seja, temos que ter muito cuidado com as inferências que fazemos. A hipótese é demonstrar a eficácia… então essa diferença tem que ser demonstrada. E isso não é feito com relato de caso, relato de caso está lá na base da pirâmide das evidências científicas. Claro que queremos que medicamentos funcionem! E se funcionarem, demonstrado com método, vamos defender seu uso. Mas infelizmente não é o que temos observado.

    Finalizo por aqui, lembrando que ao utilizar medicamentos sem eficácia comprovada, podemos estar nos expondo a riscos desnecessários – e considerando os remédios utilizados contra a covid, além de estarmos selecionando bactérias resistentes a antimicrobianos e contribuindo para tornar infeções microbianas intratáveis, talvez estejamos tornando os vermes e os piolhos resistentes também…

    Sugestão de leituras complementares:
    *Não existe tratamento precoce para Covid-19 [capítulo de hoje: e os artigos de revisão?]
    *Por que antibiótico não cura virose?: uma visão ampla sobre os antimicrobianos.

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