Por que ATP!?

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A maioria das pessoas que sabe um pouquinho de bioqu√≠mica aprende que o ATP¬†√© a “moeda energ√©tica” da c√©lula. Maravilha. Mas aposto que se voc√™ perguntar o porqu√™ disso, a resposta-padr√£o vai ser: “√Č porque √© uma mol√©cula muito energ√©tica, presente em rea√ß√Ķes de cat√°lise e regula√ß√£o de diversas enzimas na c√©lula e bl√°-bl√°-bl√°…”. Lindo. Mas existem muitas mol√©culas muito energ√©ticas no universo, e argumentar que o ATP √© a “moeda energ√©tica” simplesmente porque as pessoas descobriram que na natureza ele est√° presente em v√°rias rea√ß√Ķes enzim√°ticas acaba sendo um jeito bastante sofisticado de dizer “porque sim, zequinha!”.

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Como construir um regulador enzimático e transportador energético na célula!?

Seguindo o espírito de engenheirar o metabolismo, como poderíamos, conhecendo as características físico-químicas dos elementos e compostos químicos, construir algo que seja como o ATP: uma coisa que regule de maneira sistêmica as atividades enzimáticas da célula, armazene energia e que seja fácil de se armazenar e ao mesmo  de se usar!?

Bem, vamos pensar em energia como dinheiro: digamos que voc√™ seja rico, muito rico. Com muito dinheiro, a probabilidade de que voc√™ seja roubado √© bem maior. Para que voc√™ mantenha sua riqueza √© preciso que ela seja armazenada de um jeito “est√°vel” (doce ilus√£o, mas considere isso como verdade, ok?) e por isso voc√™ coloca o seu dinheiro no banco. Voc√™ precisa proteger seu dinheiro e ainda acess√°-lo facilmente – colocar tudo num ba√ļ e enterrar numa ilha desconhecida n√£o vai ajudar na funcionalidade do seu dinheiro.

O mesmo funciona para a nossa moeda energ√©tica: ela n√£o pode ser um composto cuja energia possa ser facilmente “roubada” por qualquer esp√©cie qu√≠mica, mas tamb√©m n√£o pode ser pouco reativa a ponto de n√£o conseguir regular a atividade enzim√°tica e a transmiss√£o energ√©tica. √Č preciso ter o controle desse “dinheiro” para gast√°-lo facilmente onde voc√™ precisa: na manuten√ß√£o da vida celular.

Ent√£o temos tr√™s coisas principais para a nossa mol√©cula-moeda-energ√©tica: ela precisa ser est√°vel o suficiente para que a energia n√£o se “esvaia” facilmente, n√£o t√£o est√°vel a ponto de ser dif√≠cil us√°-la e ainda reagir facilmente com prote√≠nas.

Candidatos

Sabemos experimentalmente que o fosfato do ATP é a molécula-moeda. Mas porque só ela? Será que não tem nenhuma outra molécula que poderia fazer isso? Não poderia existir nenhuma outra coisa (ou coisas) alternativa que pudesse substituir o ATP ou que possa estar fazendo a mesma coisa?

Para encontrar um substituto (ou equivalente) para o ATP é preciso explorar análogos estruturais e energéticos dessa molécula. Selecionei dois possíveis candidatos:

TriSulfonatosatp

Da mesma forma que o ATP √© um TriFosfato, porque ele n√£o poderia ser um trisulfonato? A estrutura √© bem similar e as energias das liga√ß√Ķes √©ter (a liga√ß√£o S – O – S) s√£o bem parecidas tamb√©m (veja). Al√©m disso, sabe-se que h√° res√≠duos de amino√°cidos que sofrem sulfoniza√ß√£o.

Arsênico

Do mesmo jeito que teorizam as diferentes maneiras da vida ter surgido no universo, porque n√£o arsenicopoder√≠amos ter um “ATP de Ars√™nico”!? O Ars√™nico fica logo abaixo do f√≥sforo na tabela peri√≥dica e por isso faz o mesmo n√ļmero de liga√ß√Ķes, al√©m de formar arsenato (e com isso diarsenatos e triarsenatos), de estrutura bem parecida com a do fosfato.

 

Que o melhor ganhe

As rea√ß√Ķes que o ATP faz s√£o rea√ß√Ķes de hidr√≥lise: um fosfato tem sua liga√ß√£o √©ter (O – P) quebrada resultando na fosforila√ß√£o de alguma coisa. Essa liga√ß√£o √© de alta energia (em termos bioqu√≠micos) e √© espont√Ęnea (delta G negativo). Rea√ß√Ķes n√£o termodinamicamente espont√Ęneas que passam por uma etapa de fosforila√ß√£o acabam se tornando espont√Ęneas na soma geral da energia livre, como por exemplo na fosforila√ß√£o da glicose:

fosforilação

(Imagem modificada da referência [6])

Apesar da rea√ß√£o de hidr√≥lise ser espont√Ęnea, a fosforila√ß√£o tem uma velocidade de rea√ß√£o suficientemente lenta para garantir a estabilidade que a “moeda energ√©tica” precisa para realizar rea√ß√Ķes √ļteis (n√£o que hidrolisar e simplesmente gerar calor seja de todo in√ļtil…).

Se eu conseguir mostrar que o arsenato ou o sulfonato são melhores em termos energéticos e cinéticos, um mundo novo de possibilidades bioquímicas se abrirá!

Pesquisei alguns dados na internet e montei a seguinte tabela:

Tabela

(Dados retirados das refs [1], [2], [3] e [4])

O qu√£o maior for a constante de hidr√≥lise (k) da rea√ß√£o, mais r√°pida ela ser√°. Com esses dados d√° para ver claramente que o fosfato √© um “banco energ√©tico” bem mais confi√°vel que os arsenato e o sulfato, sendo cerca de 100000 vezes mais est√°vel que estes dois √ļltimos – mantendo sua facilidade de “uso” energ√©tico com o delta G de hidr√≥lise negativo. O fosfato √©, al√©m disso, bem mais “rico” que os seus concorrentes.

O sulfato, apesar de ser um candidato tentador, √© bem mais dif√≠cil se “ser um ATP” como o¬† arsenato pode ser. N√£o consegui encontrar nenhuma mol√©cula como a proposta na imagem anterior, apenas dissulfonatos – e ainda n√£o ligados a uma adenosina! Mesmo que houvesse um “ATP de enxofre”, seria dif√≠cil que ele assumisse o papel de controle das atividades enzim√°ticas porque ele n√£o reage com res√≠duos de amino√°cidos t√£o bem como o arsenato e o fosfato.

O arsenato j√° ganhou espa√ßo na m√≠dia a algum tempo atr√°s com o suposto encontro de uma “vida baseada em ars√™nico” na terra. Existem de fato v√°rias enzimas que se ligam a arsenato e ele consegue substituir o fosfato em muitos casos, mas causando efeitos t√≥xicos na c√©lula ao competir com o fosfato para a fosforila√ß√£o de mol√©culas durante o catabolismo. Mesmo que houvesse um organismo em que a toxicidade fosse tolerada, a efici√™ncia do processo de “arseniza√ß√£o” seria p√≠fia: muitas mol√©culas apenas iriam hidrolisar espontaneamente de maneira “in√ļtil”, liberando calor – al√©m de tudo isso, eu nem preciso argumentar a quest√£o a abund√Ęncia do Ars√™nico no meio ambiente!

Não é porque sim!

Enfim, agora estou convencido do porqu√™ o ATP √© como √©: o f√≥sforo e as liga√ß√Ķes √©ter o fazem um composto √ļnico, com propriedades flex√≠veis e ideais para ser o transmissor de energia de compostos mais energ√©ticos do metabolismo at√© os menos energ√©ticos, fazendo rea√ß√Ķes termodinamicamente n√£o-espont√Ęneas acontecerem e regulando de maneira sist√™mica todo o conjunto de milhares de enzimas das c√©lulas que dependem da fosforila√ß√£o para alternarem entre seus estados ativos e inativos.

Portanto, da próxima vez que você não encontrar a resposta que queria, é melhor tentar construir o que você não entende Рafinal, qual seria melhor jeito de entender alguma coisa no final das contas!?

Referências

[1] Rosen, B., Ajees, A., & McDermott, T. (2011). Life and death with arsenic BioEssays, 33 (5), 350-357 DOI: 10.1002/bies.201100012

[2] Naiditch, Sam, and Don M. Yost. “The rate and mechanism of the hydrolysis of hydroxylamine disulfonate ion.”¬†Journal of the American Chemical Society63.8 (1941): 2123-2127.

[3] Bartell, Lawrence S., Lao-Sou Su, and Hsiukang Yow. “Lengths of phosphorus-oxygen and sulfur-oxygen bonds. Extended Hueckel molecular orbital examination of Cruickshank’s d. pi.-p. pi. picture.”¬†Inorganic Chemistry9.8 (1970): 1903-1912.

[4] Medzihradszky, K. F., et al. “O-sulfonation of serine and threonine Mass spectrometric detection and characterization of a new posttranslational modification in diverse proteins throughout the eukaryotes.”¬†Molecular & Cellular Proteomics¬†3.5 (2004): 429-440.

[5] Tabelas de Entalpias de Ligação

[6] Nelson, David L., Albert L. Lehninger, and Michael M. Cox. Lehninger principles of biochemistry. Macmillan, 2008.