Transplante de Fezes

Parece* que nascemos mesmo livres, ao menos dos germes. Estéreis ou, como os cientistas gostam de dizer, gnotobióticos. Logo após o nascimento, entretanto, no período neonatal, somos já colonizados. O tipo de colonização é bastante influenciado pelo contato materno mas é, sob alguns aspectos, uniforme. Há mais de cinquenta filotipos de bactérias mas apenas quatro nos adotaram como lar. São eles os Firmicutes, os Bacteroidetes, as Actinobacterias e as Proteobacterias (parece Game of Thrones, né?). Mas, por que só quatro? Essa especificidade sugere uma interação de poderosas forças seletivas que permitiram eliminar algumas e manter outras espécies em co-evolução.

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Fig. 1 ‚Äď Esquema de distribui√ß√£o dos filos bacterianos em um ser humano saud√°vel. A √°rea de cada setor do gr√°fico est√° relacionada ao n√ļmero de diferentes esp√©cies bact√©rias do filo no determinado s√≠tio do hospedeiro. (copiado com permiss√£o do Meio de Cultura)

Apesar de seguirmos esse padr√£o geral, cada ser humano parece ter uma combina√ß√£o pr√≥pria de bact√©rias desses filos, tornando a microbiota quase uma assinatura microbiol√≥gica de cada pessoa. As regras que governam a co-exist√™ncia de humanos e bact√©rias de acordo com esse modelo ainda n√£o s√£o bem elucidadas, mas o fato √© que alguns estudos em animais de laborat√≥rio gnotobi√≥ticos mostraram que tais bact√©rias n√£o s√£o fundamentais para o desenvolvimento normal desses bichos. Por outro lado, a gnotobiose n√£o ocorre de forma espont√Ęnea na natureza. Ent√£o, parece realmente que obtemos alguma vantagem de nos deixar ocupar. No nosso caso espec√≠fico, a microbiota que nos habita facilita a incorpora√ß√£o de vitaminas e nutrientes, ajuda no desenvolvimento e manuten√ß√£o da integridade dos tecidos, em especial da mucosa intestinal, al√©m de estimular em muitos aspectos as defesas contra invasores causadores de doen√ßas, para citar alguns exemplos. Um desses invasores tem tirado o sono de m√©dicos e microbiologistas: o Clostridium difficile. Vamos conhec√™-lo mais de perto.

Clostridium difficile (C diff)

Fig. 2 ‚Äď Fotografia de microscopia de popula√ß√£o de Clostridium difficile no intestino sem microbiota nativa. (Copiado do The Guardian Foto de¬†Dr David Phillips/Getty Images). Clique na foto para ver o original.

O Clostridium difficile¬†√©¬†um bacilo (forma de bast√£o) anaer√≥bio obrigat√≥rio (n√£o utiliza oxig√™nio), gram-positivo, que faz parte da microbiota intestinal e produz duas toxinas (A e B). A toxina A √© uma enterotoxina que causa aumento da permeabilidade intestinal e secre√ß√£o de fluidos, enquanto a toxina B √© uma citotoxina que causa intensa inflama√ß√£o dos c√≥lons. Por isso, o clostr√≠dio causa uma colite que chamamos de pseudomembranosa devido ao seu aspecto macrosc√≥pico √† colonoscopia. O¬†Clostridium difficile¬†pode provocar at√© 20% dos casos de diarreia associada a antibi√≥ticos e √© uma das causas mais comuns de diarreia adquirida em hospitais, em geral, em pacientes j√° debilitados o que al√©m de dificultar o tratamento, aumenta o n√ļmero de complica√ß√Ķes. O tratamento¬†para a colite por C. difficile consiste na administra√ß√£o oral de antibi√≥ticos (metronidazol ou vancomicina). Al√©m disso, a taxa de recidivas √© muito alta (15 a 26% dos pacientes). Nenhum tratamento efetivo contra as recorr√™ncias est√° dispon√≠vel e o que¬†temos √© a prescri√ß√£o de vancomicina prolongadamente. Isso, al√©m de diminuir progressivamente sua¬†efic√°cia, pode tamb√©m ser a causa do problema. O que fazer?

Cascao ideia

Foi quando alguém teve a brilhante ideia que dá título a esse texto.

Ora, se o problema √© um desbalan√ßo na microbiota intestinal, vamos tentar restabelec√™-la. Inicialmente, foram tentadas bact√©rias como os pr√≥bi√≥ticos (lactobacilos, etc). N√£o deu certo. Quando se tem pacientes morrendo e n√£o se disp√Ķe de terapias adequadas, a necessidade cria alternativas, muitas vezes desesperadas ou mesmo inusitadas.

“Por que n√£o passamos as bact√©rias de um indiv√≠duo saud√°vel para um doente?” – pensou algum m√©dico desesperado. “Sim. Mas como faremos isso?” – respondeu seu amigo pragm√°tico. “Ora, infundimos um lavado de fezes do intestino do saud√°vel para o doente… Simples!”. ¬†Foi o que fez o grupo de pesquisadores holandeses liderados por Els van Nood, citados abaixo. Por mais nojento que possa parecer, a coisa funcionou. E muito bem. O estudo teve que ser interrompido em sua an√°lise interina pois, com apenas 43 pacientes randomizados, foi poss√≠vel demonstrar uma n√≠tida melhora no grupo tratamento com 16 pacientes. Qual tratamento? O intestino dos indiv√≠duos com clostr√≠dio era lavado e ap√≥s isso, infundia-se, por meio de uma sonda nasog√°strica, 500 ml de solu√ß√£o constitu√≠da de material fecal de um doador saud√°vel (ver metodologia original no final do texto). Paralelamente a isso, foi tentado o tratamento convencional com vancomicina e ainda, uma mistura dos dois. A figura 3 mostra a taxa de cura de cada tratamento.

van Nood

Fig. 3. Gr√°fico mostrando a taxa de cura de acordo com os tratamentos institu√≠dos com as respectivas signific√Ęncias (p) de cada grupo comparado com os outros. Para mais explica√ß√Ķes, ver o texto.

O primeiro grupo, representado na coluna mais a esquerda, mostra a taxa de cura com uma infus√£o √ļnica. Se isso n√£o resolvesse, era tentada uma nova infus√£o com fezes de um doador diferente. Esses resultados s√£o agrupados na segunda coluna do gr√°fico da figura 3. A vancomicina sozinha ou associada √†s infus√Ķes parece realmente ser inferior. Interessante tamb√©m avaliar a diversidade da microbiota dos pacientes ap√≥s as infus√Ķes.

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¬†Fig. 4. Gr√°fico mostrando a varia√ß√£o da microbiota intestinal nos pacientes antes e ap√≥s a infus√£o de fezes, comparando com os doadores de acordo com o √≠ndice de rec√≠proco de Simpson. Para mais explica√ß√Ķes, ver o texto.

A microbiota intestinal foi avaliada por an√°lise de DNA usando microarray filogen√©tico (Human Intestinal Tract Chip – HITChip) e a diversidade das comunidades bacterianas antes e depois da infus√£o de fezes usando uma escala chamada de Simpson’s Reciprocal Index of Diversity, que vai de¬†1 a 250, com os maiores valores indicando maior diversidade. √Č n√≠tida a mudan√ßa ap√≥s a infus√£o, ficando os pacientes com uma microbiota t√£o diversa quanto a dos doadores.

A conclus√£o √© que o tal transplante de fezes funciona para o tratamento de infec√ß√Ķes recorrentes pelo Clostridium difficile. Dito isto, podemos come√ßar a imaginar algumas coisas. Muitas afec√ß√Ķes atuais, que v√£o desde a obesidade at√© doen√ßas card√≠acas¬†passando por fibromialgia, pancreatite¬†e autismo, est√£o sendo atribu√≠das a altera√ß√Ķes da microbiota (figura 5).

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Fig. 5 ‚Äď Esquema de possiveis doen√ßas e/ou complica√ß√Ķes associadas a altera√ß√Ķes da microbiota intestinal.¬†Clique na foto para ver o original.

Ser√° que os futuros tratamentos v√£o ser…? Sei l√°. Melhor nem pensar… Espero que algu√©m imagine uma c√°psula deglut√≠vel que nos traga colonizadores saud√°veis e nos livre de tais procedimentos pouco apraz√≠veis. Seria o caso de instituirmos um tipo de¬†microhiperneocolonialismo do bem? Sim, porque a abordagem convencional de partir pra porrada e dar “veneno” para as bact√©rias, dividindo-as entre boas e m√°s, parece n√£o surtir mais efeito (como em tudo, ali√°s).

*Atualizado em 23/06/2013

 

Referências

Blaser, M., & Falkow, S. (2009). What are the consequences of the disappearing human microbiota? Nature Reviews Microbiology, 7 (12), 887-894 DOI: 10.1038/nrmicro2245

van Nood, E., Vrieze, A., Nieuwdorp, M., Fuentes, S., Zoetendal, E., de Vos, W., Visser, C., Kuijper, E., Bartelsman, J., Tijssen, J., Speelman, P., Dijkgraaf, M., & Keller, J. (2013). Duodenal Infusion of Donor Feces for Recurrent New England Journal of Medicine, 368 (5), 407-415 DOI:10.1056/NEJMoa1205037

Apêndice

Infusion of Donor Feces – methodology

Donors (>60 years of age) were volunteers who were initially screened using a questionnaire addressing risk factors for potentially transmissible diseases. Donor feces were screened for parasites (including¬†Blastocystis hominis¬†and¬†Dientamoeba fragilis),¬†C. difficile,¬†and enteropathogenic bacteria. Blood was screened for antibodies to HIV; human T-cell lymphotropic virus types 1 and 2; hepatitis A, B, and C; cytomegalovirus; Epstein‚ÄďBarr virus;¬†Treponema pallidum;¬†Strongyloides stercoralis; and¬†Entamoeba histolytica. A donor pool was created, and screening was repeated every 4 months. Before donation, another questionnaire was used to screen for recent illnesses.

Feces were collected by the donor on the day of infusion and immediately transported to the hospital. Feces were diluted with 500 ml of sterile saline (0.9%). This solution was stirred, and the supernatant strained and poured in a sterile bottle. Within 6 hours after collection of feces by the donor, the solution was infused through a nasoduodenal tube (2 to 3 minutes per 50 ml). The tube was removed 30 minutes after the infusion, and patients were monitored for 2 hours. For patients who had been admitted at referring hospitals, the donor-feces solution was produced at the study center and immediately transported and infused by a study physician.