Coagulação e Defesa III

(Veja também Coagulação e Defesa e Coagulação e Defesa II)

As relações entre o sistema da coagulação e a imunidade são antigas, remontando aos primórdios da vida na Terra. Parece ser “evolutivamente econômico”, ao menos de um ponto de vista teleológico, um sistema acumular múltiplas funções em seres primitivos. A especialização posterior das funções é uma característica da complexidade. Em humanos, as funções da coagulação e do sistema imunológico eram consideradas separadas e estanques, cada um cuidando de situações específicas que poderiam colocar a vida do organismo em risco, a saber, evitar sangramentos abundantes após traumatismos e defender o organismo contra invasores, respectivamente. Cada um no seu quadrado. Até agora, pelo menos.

Em um artigo publicado há alguns meses na Blood, Loof e colegas mostraram, pela primeira vez, que o sistema de coagulação de humanos pode, sim, ter uma função na defesa contra a invasão de bactérias. Os autores usaram cepas de Streptococcus pyogenes, uma das bactérias “assassinas” de que a imprensa gosta tanto de falar pela sua capacidade de penetrar nos tecidos (ver figura abaixo) e ratos normais e modificados geneticamente (ver abaixo) em banhos de plasma humano para testar a capacidade de defesa das proteínas relacionadas à coagulação.

Esquerda: Bactéria sem o ativador de plasminogênio (AP). Direita: Com o AP. Dissolve o coágulo, invade o tecido e a corrente sanguínea. Modificado de Hongmin Sun. Physiology 21:281-288, 2006.

Já era conhecido o fato de que a capacidade de invadir tecidos do S. pyogenes é dependente da produção de uma substância anticoagulante (chamada de ativador do plasminogênio), mas estudos iniciais não mostravam uma ativação da coagulação claramente. Os autores suspeitaram da falta de alguns “ingredientes” (cálcio e fosfolípides) importantes para iniciar a cascata. Acrescentaram os ingredientes e viram que a “inflamação” causada pelo S. pyogenes era capaz de deflagrar a coagulação nos ratos normais. Feito isso, tomaram ratos modificados geneticamente para não produzir um fator específico da coagulação: o fator XIII. O fator XIII merece uma consideração especial. É uma transglutaminase.

As transglutaminases são enzimas que apareceram precocemente na história dos seres vivos neste planetas e faço aqui um parênteses que o(a) leitor(a) vai perdoar. Elas são enzimas que catalisam uma ligação covalente entre um grupamento amina (normalmente de um aminoácido lisina) com um grupo gama-carboxamida (normalmente da glutamina). O que há de interessante nessa ligação é que ela é altamente resistente à proteólise, ou seja, digestão. As transglutaminases são utilizadas em processos industriais para “juntar” proteínas, por exemplo, coisas “com gosto” com coisas “com consistência”, o exemplo mais conhecido o kani (bastão com gosto de carne de caranguejo) entre outras “engenharias” culinárias. No corpo humano, servem para “juntar” cabelo, pele e, veja só, fazer coágulo! Aliás, as transglutaminases foram descritas no longíquo ano de 1959, mas sua atividade biológica apenas em 1968, através do estudo de quem? Rá! Do fator XIII! A comprovação de sua idade é sua presença no caranguejo-ferradura, participando de seu processo de coagulação.

Feito o (grande, mas interessante, vai) parênteses, voltemos ao nosso estudo. Os autores então, dizia, pegaram ratos sem o fator XIII e, ao infectá-los com o S. pyogenes banhados em plasma humano viram que a infecção no pobre roedor era bem mais grave. A figura abaixo carece de uma explicação minuciosa.

Retirado da referência abaixo. Para explicações, veja o texto.

Essas fotos são micrografias eletrônicas que mostram a estrutura de coágulos gerados a partir de plasma normal (A,C,E) ou de plasma com deficiência de fXIII (B,D,F) na ausência de bactérias (de A a B) ou na presença delas (de C a F) (Veja as “bolinhas” no meio da rede). G, H e I são bactérias com marcadores específicos que serviram para validar o método. A e B, portanto, mostram a diferença do coágulo com e sem o fator XIII. C e D mostram que uma “segura” os invasores, a outra, não. E e F são closes de C e D. É a primeira vez que esse efeito foi demonstrado de forma tão clara e elegante.

Uma resposta imunológica eficaz depende da identificação e da eliminação rápidas dos invasores. Há exemplos destes mecanismos para materiais inalados e ingeridos. As feridas são outra porta de entrada importante e a tentativa de retardar a progressão das bactérias envolvendo-as em uma rede gelatinosa até que “soldados” (neutrófilos) e “tanques de guerra” (macrófagos) cheguem é muito interessante, além de parecer ter sido selecionada evolutivamente. Um exemplo clássico de fisiopatologia que a evolução ajuda a esclarecer. Uma das transglutaminases humanas, o fator XIII, funcionou plena e surpreendentemente em camundongos e é praticamente indistinta da enzima de um bicho de quase 100 milhões de anos (caranguejo-ferradura). Sinal dos tempos. Cicatrizes de luta ancestral.

ResearchBlogging.orgLoof, T., Morgelin, M., Johansson, L., Oehmcke, S., Olin, A., Dickneite, G., Norrby-Teglund, A., Theopold, U., & Herwald, H. (2011). Coagulation, an ancestral serine protease cascade, exerts a novel function in early immune defense Blood, 118 (9), 2589-2598 DOI: 10.1182/blood-2011-02-337568

A Autópsia de Gaddafi

A morte do ditador líbio vem causando furor nos meios de comunicação e não era para menos. Longe de querer revisar todo o papel político de Gaddafi e o que representa seu assassinato por forças militares ocidentais nessa eterna cruzada que teima em não terminar – pelo amor de Deus! – gostaria de chamar a atenção para a posição que uma possível autópsia em seu cadáver está adquirindo na opinião pública mundial.

Muamar Gaddafi. Lider líbio morto essa semana.

Em primeiro lugar, é preferível o termo autópsia a necrópsia, mas ambos são aceitáveis. Segundo, que, na sociedade ocidental atual, o número de autópsias clínicas vem caindo vertiginosamente enquanto que o número de autópsias médico-legais aumenta (ver aqui e aqui). Podemos chamar de autópsias clínicas aquelas em que a equipe médica tem interesse em descobrir a doença ou evento que causou a morte do paciente. Isso era bastante comum em hospitais-escola e as salas de autópsias eram um local de grande aprendizado. Era possível observar o grau de acometimento hepático em um quadro de insuficiência cardíaca, por exemplo, “ao vivo” e à cores, o que nem sempre era agradável. A integração dos orgãos e a forma como se comportam frente a uma doença é, talvez, uma das melhores formas de “raciocínio integrativo”, tão em falta na medicina hoje. As autópsias médico-legais são aquelas que visam descobrir como alguém foi assassinado e sob quais condições. Essas têm aumentado e até se transformado em séries de TV (CSI, por exemplo).

Chamo a atenção para dois fatos. Dado que Gaddafi aparece em um vídeo, capturado e vivo, e, depois em um outro vídeo, já morto, faz levantar fortes suspeitas de que tenha sido assassinado em cativeiro. Péssimo se for verdade. Segundo, uma pergunta: a quem interessa ou não interessa a autópsia de Gaddafi? É uma autópsia médico-legal, sem dúvida. Dessas que o mundo está fazendo cada vez mais. Há quem não queira a autópsia dos dois lados da guerra, perdedores e vencedores. Os perdedores têm medo de macular o corpo de um líder quase divino da Líbia. Os vencedores têm medo de quê?

A ideia de que a autópsia possa macular o corpo (e talvez o espírito) de alguém é muito forte. Há religiões que proibem a violação do cadáver, como a judaica. No Brasil, a demora na realização do procedimento e a desfiguração do corpo são os principais argumentos. Esta última, não se justifica absolutamente porque os procedimentos são realizados de forma a não causar nenhum tipo de mutilação visível. Quanto à demora e o atraso nos funerais, sou obrigado a concordar.

Gaddafi foi assassinado, provavelmente não em consequência de uma resistência à prisão e seu corpo está exposto em um frigorífico onde as pessoas (inclusive crianças) podem entrar e fotografar. Imagens detalhadas com orifícios de armas de fogo foram divulgadas na rede. Gaddafi já foi autopsiado. É mais um caso de autópsia moral que tem o corpo foucaultiano como palco dos poderes que se nos perpassam. Isso faz muito mal à autópsia como procedimento médico. E, por isso, faz mal à medicina; e sendo a medicina uma forma de humanidade, para a humanidade, em geral, faz muito mal também.

Conversa de Médico

O Clínico e o Cirurgião

Um diálogo (quase) real entre um clínico e um cirurgião. Para entender mais detalhes, comece lendo aqui. Encontram-se nos corredores de um grande hospital. Um chama o outro para tomar um café necessário àquela altura da tarde, quando o cansaço começa a atravessar a noção de risco …

Clínico (gaiato): – A cirurgia vai acabar, hehe – e toma um gole de café esfumaçante.

Cirurgião (sem mudar o semblante): – Magina. Isso é o que vocês, clínicos, querem.

Clínico: – Veja o que aconteceu com a cirurgia cardíaca. Hoje, cirurgião cardíaco só opera os casos muito complicados. Com a chegada da cardiologia intervencionista houve uma redução drástica do número de procedimentos cardíacos abertos. Hoje é tudo minimamente invasivo. Tudo por cateter.

Cirurgião (sorrindo): – É verdade. Mas não tem como não operar. Estamos ainda no século dos cirurgiões!

Clínico: – Pra você ver como a medicina está atrasada… Mas já melhoramos. Antes, vocês operavam úlcera péptica. Aí, os “clínicos” inventaram uma medicação que, tomada pela boca, na forma de um comprimidinho inofensivo, cura a úlcera e vocês ficaram a ver navios.

Cirurgião: – Nada. Aí, nós “inventamos” a cirurgia para obesidade, hehe.

Clínico: – Verdade. Mas, vamos inventar um remédio que faça emagrecer definitivamente, pode ter certeza.

Cirurgião: – Não duvido. Até lá, estarei aposentado. Prefiro assim que ficar enrolando os pacientes como vocês clínicos fazem.

Clínico: – Enrolar ?! Nós não enrolamos ninguém!

Cirurgião: – Ah, não enrola? Tá bom. Então me diz quando foi a última vez que você escreveu num resumo de alta hospitalar que o paciente estava curado? Vocês só marcam o melhorado e o óbito.

Clínico: Buscando pela memória. Volta-se com olhar frustrado. Quando ia balbuciar algo é interrompido pelo interlocutor que cresce à medida que toma o controle do debate.

Cirurgião: – Não é possível curar alguém sem tirar alguma coisa, emendar alguma coisa ou desentupir alguma coisa no organismo da pessoa. Conscientize-se disso.

Clínico: – Pode ser. O problema é que a cirurgia deve ser encarada como uma forma de tratamento como outras que existem. Há o tratamento endoscópico, o medicamentoso e o cirúrgico, por exemplo. O grande problema da cirurgia, pensando dessa forma, é o conflito de interesse entre quem prescreve o tratamento e quem o realiza. São a mesma pessoa!

Cirurgião: (um pouco surpreso com o contragolpe) – É por essa razão que temos que indicar bem as cirurgias.

Clínico: – Claro. Mas o problema é irredutível. O julgamento clínico estará para sempre comprometido pelo fato de que quem decide é quem faz. Algumas especialidades e alguns grupos passaram a decisão de operar ou não para equipes multiespecialidades, com clínicos e profissionais não-médicos inclusive. Alguns grupos de transplantes, por exemplo, são assim.

Segue-se um momento de pequeno silêncio. Ambos com as xícaras coladas aos lábios e com olhar perdido em pensamentos.

Clínico: – Se eu tiver uma apendicite, VOCÊ me opera, Ok? Laparoscopia. Sem pedir tomografia, hehe.

Cirurgião: – Ok. Mais três cafés e a conta!

Clínico: – Epa! Você vai ter arritmia de novo, hein? hahaha

Cirurgião (pagando a conta): – Tenho um bom clínico… – e piscou o olho para o ortopedista que acabara de chegar.

Coagulação e Defesa II

O sangue humano pode ser considerado um “orgão” especializado em várias funções. Duas das mais importantes são o transporte de oxigênio/nutrientes e a imunidade. O sangue é constituído pelo plasma e pelos chamados elementos figurados, células típicas de seu “tecido”. São 3 os tipos básicos de células sanguíneas: as vermelhas ou eritrócitos, as brancas ou leucócitos e as plaquetas ou trombócitos. Os eritrócitos dão a cor vermelha de nosso sangue por conter uma metaloproteína – cujo metal é o ferro – chamada hemoglobina. Ela tem uma afinidade especial pelo oxigênio que permite tanto transportá-lo como também, descarregá-lo com facilidade aos tecidos.

As células brancas também têm suas subdivisões e são um universo à parte. É importante ressaltar aqui seu papel na defesa do organismo. A defesa ou imunidade pode ser dividida em celular e humoral. A celular sendo caracterizada pela luta “corpo-a-corpo” das células contra os invasores e a humoral, caracterizada pela produção de anticorpos que, por sua vez, têm muitas funções, desde facilitar o englobamento de uma partícula fazendo com que uma célula fagocitária a enxergue, até abrir buracos em paredes celulares, “explodindo” osmoticamente os invasores, entre outras. As diferentes linhagens de leucócitos são especializadas em cada uma dessas funções e subfunções, muitas das quais podem ser descritas em capítulos sobre “inflamação”.

As plaquetas são fragmentos citoplasmáticos (nome bonito para “cacos” de células) de uma grande célula chamada megacariócito. Elas desempenham um papel muito importante na coagulação, participando tanto de seu início como da formação do coágulo final. Não é à toa que muitas medicações têm sido desenvolvidas com intuito de modular a ação das plaquetas e com isso, controlar vários processos patológicos. (A mais famosa e antiga dessas drogas é a aspirina.)

~ ~ o ~ ~

Pois bem. Esta pequena introdução serve para dar uma breve ideia da complexidade de um sistema como o que é constituído pelo sangue. Tal complexidade se dá pelo número enorme e pela especialização das funções de cada um dos componentes hematológicos. Apesar de descrevermos com cada vez mais acurácia o papel de cada um desses elementos, uma abordagem evolutiva aplicada levanta questões bastante interessantes. Sabe-se que cadeias de enzimas chamadas proteases da serina desempenham papeis variados ao longo da “escala evolutiva”. A cascata da coagulação desempenha, juntamente com as plaquetas e os vasos, um papel muito importante na hemostasia. A cascata do complemento pertence ao que chamamos de imunidade inata, automática e “on board” dos seres vivos. Mas as semelhanças entre os dois sistemas é grande demais para considerarmos apenas uma coincidência. Estudos filogenéticos sugerem que se desenvolveram por volta de 400 milhões de anos atrás a partir de um origem ancestral comum dos eucariotos. Tanto a coagulação como o sistema do complemento parecem dividir uma evolução convergente com sistemas tão diferentes como o desenvolvimento embrionário da Drosophila e o sistema imunológico de um bicho muito esquisito chamado de caranguejo-ferradura – Limulus polyphemus (foto abaixo).

Esse “fóssil-vivo” parece estar perambulando pelas praias do hemisfério norte por pelo menos 100 milhões de anos, praticamente inalterado. Tem sangue azul. Isso porque a metaloproteinase responsável pelo transporte de oxigênio é a hemocianina, que tem o cobre no lugar do ferro da hemoglobina dos mamíferos. Além disso, ao contrário da profusão de células e funções especializadas, o sangue do límulo só tem um tipo morfológico de célula. Essa célula faz-tudo tem uma maneira muito especial de defender o organismo contra invasão de bactérias ou algas portadoras de uma toxina chamada lipopolissacáride (LPS): ela coagula o invasor. Figura abaixo (daqui).

O límulo não tem sistema do complemento, glóbulos brancos ou vermelhos (nem mesmo azuis!). Tem um sistema de coagulação que serve primariamente para cicatrizar lesões e permitir que não exanguine-se em traumas e que é, também, utilizado para defesa. Seria esse o “elo perdido” das cascatas? Será que isso ocorre também em mamíferos? É o que tentarei mostrar no terceiro e último post da série.

 Referência

1. Akbar-John et al. 2010. Journal of Applied Sciences, 10: 1930-1936.

Coagulação e Defesa

É conhecido o fato de que sistemas bastante específicos presentes nos mamíferos se mostrem rudimentares – e frequentemente com outras funções – em animais mais antigos na “escala filogenética evolutiva”, um fenômeno chamado de exaptação. Um exemplo que eu gosto de usar é o da bexiga natatória dos peixes que acabou funcionando como pulmão “mais tarde”. Contar esse tipo de história é sempre muito bom porque nos ajuda a entender uma série de fenômenos “inexplicados” além de nos oferecer insights para propor novas teorias sobre o funcionamento dos organismos e, no caso específico da ciência médica, a criar formas de intervir nas doenças.

Nos últimos anos, a coagulação humana vem sofrendo um repaginada radical. São modificações de uma teoria que não deu conta de explicar a coagulação em uma série de situações, em especial, a do paciente que sofre de cirrose hepática. A coagulação é uma cascata, tipo efeito dominó, de pré-enzimas e enzimas e que catalizam a formação de outras enzimas que, ao fim e ao cabo, transformarão a protrombina em trombina. A trombina polimeriza a proteína fibrilar chamada de fibrinogênio transformando-a em sua forma reticular chamada de fibrina. Esta rede segura células e tudo o mais do sangue formando o coágulo (ver figura ao lado).

Classicamente, os pacientes cirróticos eram considerados hemorrágicos em potencial, dado que a grande maioria das enzimas da coagulação – chamadas de fatores – são produzidos pelo fígado. De fato, o paciente portador de insuficiência hepática crônica (cirrose) tem várias situações clínicas nas quais pode sangrar abundantemente, pondo sua vida em risco. O que a teoria não explicava é que os cirróticos podiam apresentar, não infrequentemente, eventos trombóticos, aqueles nos quais o sangue coagula no interior de vasos, sem uma razão aparente. Como, se fatores são faltantes e o indivíduo apresenta uma tendência “natural” a sangrar?

Em 1964, dois grupos independentemente publicaram um artigo na Nature e um na Science propondo a sequência de ativações que originou a cascata em formato de Y, com as vias intrínseca e extrínseca, da forma como a utilizamos até hoje.

O problema todo é que esses esquemas (veja vários aqui) foram propostos para situações in vitro, ou seja, de laboratório. Nenhum dos esquemas, é incrível!, tem uma única célula desenhada. Como pode qualquer coisa dentro de um organismo multicelular ocorrer a revelia das células? No entanto, eles têm sido utilizados pelos médicos para entender a coagulação humana e, pior, para tratar seus distúrbios e também predizer se um indivíduo apresentará ou não um sangramento importante durante uma cirurgia, por exemplo.

Foi então, que Maureane Hoffman e Dougald Monroe III propuseram a Teoria Celular da Coagulação em 2001. Essa abordagem dá conta de explicar fenômenos nos cirróticos porque chama a atenção para outros mecanismos de compensação presentes nesses pacientes, tão importantes quanto os próprios fatores de coagulação, no sentido de preservar a hemostasia (capacidade de não sangrar até a morte em resposta a traumas banais).

A Teoria Celular da Coagulação me chamou a atenção para a semelhança entre coagulação e imunidade celular e eu descobri algumas coisas bastante interessantes que ficarão para o próximo post.

HOFFMAN, M., & MONROE, D. (2007). Coagulation 2006: A Modern View of Hemostasis Hematology/Oncology Clinics of North America, 21 (1), 1-11 DOI: 10.1016/j.hoc.2006.11.004

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