Serotonina

A serotonina é, entre outras coisas, um neurotransmissor. Isso quer dizer que células do sistema nervoso chamadas de neurônios a utilizam para transmitir informações. O papel da serotonina em quadros depressivos tem sido estudado há décadas e, ainda assim, é pouco conhecido. A ideia de que a redução da serotonina, bem como de outros neurotransmissores chamados de monoaminas, nos tecidos cerebrais pudesse ser a causa de estados depressivos foi difundida por estudos do final dos anos 50 e início dos 60 e ficou conhecida como Hipótese da Serotonina Baixa. A hipótese foi formulada após verificar-se que uma antiga droga antituberculosa (iproniazida) e a imipramina (um tricíclico) utilizada inicialmente no tratamento da esquizofrenia, tinham efeito antidepressivo. Investigações experimentais foram iniciadas com objetivo de elucidar seus mecanismos de ação. A iproniazida diminuía a metabolização das aminas e a imipramina reduzia sua recaptação.  Um antigo medicamento para abaixar a pressão arterial (reserpina), cujo mecanismo de ação consistia em depletar as reservas de monoaminas, pareceu dar a pista de que a redução da serotonina e de outras monoaminas cerebrais seria a provável causa da depressão observada em alguns pacientes que o utilizavam.

A Hipótese de Serotonina Baixa, apesar de não ter uma base científica muito sólida, acabou ganhando enorme popularidade. A ideia de que a falta de uma substância específica pudesse explicar as mais variadas alterações de humor fazia certo sentido no contexto mecanicista da medicina e da psiquiatria da década de 60. A procura por medicações que aumentassem o nível de serotonina no sistema nervoso vira um verdadeiro frenesi na indústria farmacêutica da época, animada com o sucesso dos antidepressivos tricíclicos, mas preocupada com seus inúmeros efeitos colaterais. Em 15 de Agosto de 1974, um composto apelidado de 110140 foi apresentado à literatura médica como o primeiro inibidor seletivo da recaptação da serotonina (ISRS) pelos pesquisadores do laboratório norteamericano Lilly. A droga foi posteriormente batizada de fluoxetina,  e seu nome comercial virou metonímia de classe farmacológica: Prozac. A ação da fluoxetina é, como diz o próprio nome da classe da qual foi a primeira representante, caracterizada pela redução da captação da serotonina na fenda sináptica. A fenda sináptica é o ponto de contato entre um neurônio e outro e o local onde são liberados os neurotransmissores. Quando um neurônio, após um estímulo, libera uma quantidade X de qualquer neurotransmissor na fenda, as moléculas da substância devem atravessá-la e ligar-se a receptores da membrana neuronal na célula vizinha, estimulando (ou inibindo) o funcionamento desta célula. Ao mesmo tempo, existem mecanismos de controle que tentam reduzir a ação dos neurotransmissores. A serotonina, por exemplo, tem um carreador (cuja abreviatura em inglês é SERT) que a recupera da fenda, devolvendo-a para a célula de origem. Isso permite a economia de neurotransmissores e também a redução de seu efeito fisiológico.

Fluoxetina

Mecanismo de ação dos Inibidores Seletivos de Recaptação da Serotonina. Para maiores explicações, ver o texto.

É exatamente esse carregador que a fluoxetina impede de trabalhar (seta longa na figura). Com isso, a quantidade de serotonina na fenda é bem maior, além de seus efeitos se prolongarem por mais tempo. “Desde sua aprovação em 29 de Dezembro de 1987 pelo Food and Drug Administration (FDA) dos Estados Unidos e de sua indicação para o tratamento da depressão no início de 1988, o Prozac tem sido o antidepressivo mais prescrito do mundo”, diz o um dos descobridores em uma mini-revisão comemorativa dos 20 anos da primeira publicação. Chamada de “pílula da felicidade”, o Prozac revolucionou a forma de tratar transtornos do humor e foi uma das drogas mais prescritas mesmo entre medicações analgésicas e aquelas utilizadas para controle da pressão arterial.

Parecia então, que a Hipótese da Serotonina Baixa satisfazia uma série de condições e as medicações que aumentavam seu nível no sistema nervoso tratavam estados depressivos de maneira eficaz. Entretanto, alguns achados eram ainda difíceis de explicar. Por exemplo, a cocaína e as anfetaminas são potentes inibidores da recaptação da serotonina e não ajudam nada no tratamento da depressão. Outro fato a ser elucidado é que os ISRS aumentam os níveis de serotonina em questão de minutos ou, no máximo, horas, mas o efeito antidepressivo ocorre apenas dias ou mesmo semanas após o início da medicação. Por que esse atraso? Há, ainda, alguns dados que sugerem que o nível de serotonina tecidual está aumentado e não diminuído, como se pensara.

Essas e outras questões intrigaram pesquisadores que começaram a entender que o modelo da Serotonina Baixa era insuficiente para dar conta de todos os fenômenos envolvidos no mecanismo de ação dos ISRS. Por isso também, práticas que visam a suplementação de triptofano (o aminoácido principal necessário à síntese da serotonina) ou da própria serotonina, seja na forma sintética ou pela ingestão de alimentos reconhecidos como fontes do neurotransmissor, são meros “chutes” baseados em uma hipótese bastante frágil.

Há muito venho dizendo algumas de nossas melhores respostas à questões médicas como estas vêm de modelos que levam em consideração a evolução da espécie humana. Geralmente, são explicações simples e bastante abrangentes, que se estendem a outros aspectos da vida dos seres humanos. Aqui parece não ter sido diferente. Muito mais que confiar em uma única molécula como a responsável pelo prazer e pela felicidade, a realidade de nossa biologia parece contar uma história bem diferente. Essa história é a que tentaremos esboçar no próximo post.

Referências Bibliográficas

ResearchBlogging.orgWong, D., Bymaster, F., & Engleman, E. (1995). Prozac (fluoxetine, lilly 110140), the first selective serotonin uptake inhibitor and an antidepressant drug: Twenty years since its first publication Life Sciences, 57 (5), 411-441 DOI: 10.1016/0024-3205(95)00209-O

ResearchBlogging.orgAndrews, P., Bharwani, A., Lee, K., Fox, M., & Thomson, J. (2015). Is serotonin an upper or a downer? The evolution of the serotonergic system and its role in depression and the antidepressant response Neuroscience & Biobehavioral Reviews, 51, 164-188 DOI: 10.1016/j.neubiorev.2015.01.018

O Caramujo e a Estrela

“Compreensão, nas Humanidades, é compreender-se”
Hans-Georg Gadamer
“A seleção natural pode ser pensada como um processo puramente *mecanicista*.”
Roberto Takata
Nas ciências naturais o objeto de estudo do homem é bastante bem delimitado e usa um arcabouço teórico e lógico ancestral. Podemos dizer que essa abordagem produz resultados que se traduzem em conhecimento instrumental e tecnologia. Se estudamos um caramujo ou uma galáxia sabemos exatamente que o objeto de nosso estudo é bastante outro que nós mesmos e nos apropriamos de suas características de acordo a matriz conceitual que aplicamos. Mesmo na medicina, ao estudar as moléstias e o modo de funcionamento do organismo humano na doença, “objetivamos” nossos orgãos, nossa fisiologia, nossas queixas de modo a aplicar os conhecimentos adquiridos de outros animais e de outros seres humanos de maneira sistemática e conseguir os resultados esperados. A objetivação que permite às ciências naturais fazer com que um estudante de anatomia olhe para um cadáver humano e o esfole com “fins científicos” depende de que o estudante não se veja nele (o que no início, não é lá muito fácil) ou seja, depende de um distanciamento. Para objetivar algo é preciso inicialmente que se materialize um sujeito. Da relação sujeito-objeto surgirá o conhecimento. O sujeito se apropria da forma como o objeto se lhe expõe.As ciências ditas “humanas” ou históricas (que Aristóteles chamava de Política, Dilthey, de Geistwissenschaften – literalmente, ciências do espírito – e Kant, de razão prática) têm um status epistemológico diferente. Foi o próprio Wilhelm Dilthey quem talvez primeiro tenha tido a percepção primordial. As ciências do espírito implicam uma relação histórica. Eu “sou” mas antes de mim, há uma história que me precede. Nas ciências naturais o homem se distancia pois estuda fenômenos distintos dele. Bastante influenciado pelo neokantismo, pelo positivismo e pelos grandes historiadores alemães do século XIX, Dilthey ficou fascinado por essa oposição entre as explicações empíricas das ciências naturais e a compreensão movediça da história. Explicar e compreender são coisas bem diferentes. Eu explico o sistema respiratório do caramujo; explico o movimento das estrelas, explico até sintomas psicológicos humanos, mas posso não compreendê-los. O que faz esse caramujo aí? Por que essa estrela? Como posso amar essa mulher e não Gisele? Não obstante, posso compreender o choro e o gozo de outros homens! (Aliás, nisso se baseia toda a literatura).http://marciliomedeiros.zip.net/images/Estrela5pontas.jpgAs coisas têm trilhado caminhos diferentes desde então. Exceto por algumas áreas de fronteira que, como toda boa área de fronteira, fazem-se presentes pela tensão existente entre os dois lados. Uma área nítida de tensão é a medicina. Dizem que a medicina é a “mais científica das humanidades e a mais humana das ciências”. Sua vinculação à prática configura-lhe um status epistemológico incerto: intuição e algoritmo, acaso e necessidade, desordem e coerência, população e indivíduo. É esse o caminho dos médicos: um trapézio por sobre as fronteiras. Quanto mais facilmente o trapezista passa de uma barra a outra, melhor o médico. Alguns até fazem piruetas.Uma outra área fronteiriça é a grande clareira aberta pela teoria da evolução. A publicação d’ “A Origem das Espécies” há 150 anos causou uma revolução nas ciências naturais. Provocou também, tal qual a teoria psicanalítica de Freud, uma nova forma de nos vermos. Uma nova história. A apropriação da teoria da evolução pelos cientistas foi feita de acordo com o distanciamento peculiar do modo de ser científico e produziu (e produz ainda) muitos frutos. Do lado humanístico do problema, a nova forma de ser-no-mundo foi uma paulada no pensamento metafísico. A Inglaterra vitoriana era também a capital da teologia natural. Estudava-se “história natural” para mostrar como Deus era sábio em seus desígnios e exaltar a beleza da Natureza por Ele criada. Não é exagero dizer que uma boa parte do “longo argumento” darwiniano foi dedicada desmontar o reconhecidamente admirado raciocínio de William Paley. Sua eficiência em fazê-lo foi um dos pilares da polêmica que se seguiu. Se considerarmos que a teoria da evolução é apoiada no gradualismo, na variação das espécies e na seleção natural, temos um “mecanismo” de produção de novas espécies e seres – nós, inclusos – que funciona independentemente de qualquer desígnio, projeto ou mesmo, vontade metafísica. A explicação empírica e natural é o mecanismo. A compreensão histórica da mudança do ser-no-mundo é a contingência da ausência de projeto.

Sim. O acaso permeia a teoria da evolução e Jacques Monod o intuiu. O Nobel de Medicina não o aliviou das críticas de seus pares. Poucos entenderam que ele falava do outro lado da fronteira que lhe concedera o prêmio: “O puro acaso, só o acaso, liberdade absoluta mas cega, está na raiz do prodigioso edifício da evolução”.

Climatério e Evolução

A fêmea da espécie humana sobrevive longamente após encerrar suas atividades reprodutivas. Aliás, sobrevive mais que qualquer outra fêmea de outras espécies (para desespero de alguns genros!). Uma das teorias para explicar esse fenômeno foi lançada há alguns anos: A “hipótese da avó”. Ela sugere que uma determinada prole teria mais chance de sobreviver caso a avó materna estivesse viva, pois poderia dividir o trabalho de cuidar dos pequenos, além de passar o know-how disso para a jovem e inexperiente mãe. Com o indelével passar dos milhares de anos, as meninas tenderiam a viver mais após o período fértil, tornando-se uma característica de nossas fêmeas.

Independentemente dessa teoria dar conta da explicação de todo o fenômeno, há um fato: as mulheres vivem mesmo muito anos após seu período fértil. Mesmo ajustando essa observação à expectativa média de vida (pouco mais de 30 anos) da época. Como toda solução encontrada pelas espécies, esse fato tem seu lado bom (permitiu que chegássemos até aqui) e o lado ruim. O lado ruim é o climatério.

O climatério é o período que antecede a última menstruação (menopausa) até aproximadamente 12 meses após. Algumas pacientes o definem como “a pior fase de toda a vida”. Além das alterações orgânicas, calores absurdos, dores de cabeça sem sentido, insônia e variações de humor, há enfraquecimento ósseo, aterosclerose, alterações cognitivas, disfunção sexual e uma constelação de problemas menos graves mas não menos importantes, que fazem com que a mulher nessa fase seja um desafio terapêutico dos grandes. Um dos mais intrigantes problemas é o rubor/fogacho facial do qual já falamos em outra situação clínica (aqui e aqui).

Os fogachos podem ocorrer a qualquer hora do dia ou da noite e podem ser ocasionados por uma variedade de estímulos a saber, estresse, álcool, café, mudanças bruscas de temperatura entre outros. A sensação subjetiva é a de aquecimento seguida de sudorese e vermelhidão na pele. Pode haver palpitações. Começa na parte superior do corpo e espalha-se de maneira variável. Duram de 30 s a 60 min com uma média de 3 a 4 min. Muitas referem uma “pressão na cabeça”. Podem permanecer por 1 a 5 anos, mas há relatos de calores por 40 anos. É um sintoma debilitante. Impede a pessoa de dormir adequadamente por meses a fio o que gera mais ansiedade, queda de desempenho e depressão.

Mecanismos

O fogacho é o resultado de um distúrbio do sistema de regulação de temperatura do organismo. Entretanto, dentre os homeotérmicos, a fêmea humana parece ser a única a apresentar esse distúrbio apesar de modelos animais em ratos e primatas terem sido desenvolvidos. Alterações de temperatura de fato ocorrem e podem ser demonstradas por meio da termografia. Por exemplo, a temperatura nos dedos das mão e dos pés chega a variar entre 20 a 33 ◦C. Como resultado do aumento da temperatura na periferia, há uma diminuição na temperatura central que pode ser medida por meio da temperatura retal e timpânica. A sensação maior entretanto, é mesmo na região cervical e facial apesar das variações de temperatura serem bem menores – em torno de 1◦C. Esse aumento de temperatura é causado por intensa vasodilatação local. O papel dos estrógenos na geração dos fogachos ainda não está bem estabelecido apesar de sabermos que mesmo doses baixas são eficazes em eliminá-los. A explicação mais interessante foi dada por Robert Freedman que utilizou o conceito de zona termoneutra. Em uma mulher normal e assintomática a zona termoneutra é de 0,4 ◦C. Isso significa que variações dentro desse intervalo não gerarão nenhum tipo de resposta para autorregular a temperatura. Esses reflexos são integrados no hipotálamo. A supressão repentina do estrógeno ao qual o hipotálamo esteve “acostumado”, aumentaria sua sensibilidade e mesmo variações dentro do intervalo normal desencadeariam respostas termorregulatórias. O que a hipótese não explica é que as mulheres com fogachos não têm calafrios em ambientes mais frescos sugerindo que a explicação só serviria para um dos limites da curva.

Evolução

Hormonal ShiftsUma das perguntas evolutivas que subjaz a toda essa complexidade seria sobre qual a relação que hormônios sexuais teriam com a regulação da temperatura? Uma possível resposta seria a ovulação. A ovulação é um fenômeno altamente dependente da temperatura. Em animais pecilotérmicos, a temperatura do ambiente é crucial para a sobrevivência dos ovos fecundados cujo exemplo clássico são os peixes. O gráfico ao lado mostra como a temperatura corporal da mulher sobe no momento da ovulação, fenômeno que já foi utilizado para monitorar o período fértil com resultados conflitantes. Hormônios sexuais têm influência sobre a termogênese apesar dos mecanismos não terem sido completamente elucidados.

Ficam então, as perguntas: Seriam os incômodos fogachos das mulheres recém-menopausadas, resquícios de um imprinting hipotalâmico pelos hormônios sexuais com fins reprodutivos? Seria o climatério, ao menos no que se refere a alteração da regulação da temperatura corporal, um “fóssil fisiológico” desenterrado pela estranha sobrevida prolongada pós-fértil da fêmea humana? Talvez seja esse o preço a pagar pela longevidade. Talvez seja esse o preço para ver crescer os netos.

Fontes
1. Sturdee DW. The menopausal hot flush–Anything new? Maturitas 60 (2008) 42-49.
2. Hampl R et al. Steroids and Thermogenesis. Physiol. Res. 55: 123-131, 2006.

A Teoria da Vitamina D e a Despigmentação da Pele Humana

Esse post faz parte da blogagem coletiva sobre Luz do Scienceblogs Brasil.

Existem poucas dúvidas de que a linhagem humana e o próprio Homo sapiens surgiram na África Equatorial. A cor da pele dos primeiros hominídeos era negra, se utilizarmos a nomenclatura vigente. Com a dispersão dos hominídeos para latitutes mais elevadas, houve uma despigmentação da pele. Várias teorias discutem qual foi o fator primordial que selecionou a pele clara em latitutes mais elevadas e a manteve escura na região equatorial. O paradigma atual é o da vitamina D, com papel importante desempenhado pelo ácido fólico.

Vit D

 

Am J Clin Nutr 1998;67:1108-10. Printed in USA. © 1998 American Society for Clinical Nutrition

A vitamina D não é uma vitamina de fato, nutricionalmente falando. Na verdade, o termo mais apropriado seria o de pró-hormônio. Ela divide a mesma estrutura química, o anel ciclopentanoperhidrofenantreno, com vários hormônios como o estradiol (hormônio feminino), a aldosterona (hormônio supra-renal responsável pelo metabolismo do sódio) e o cortisol (hormônio com múltiplas funções relacionadas ao stress e a imunomodulação). A vitamina D é fotossintetisada na pele humana devido a infiltração de raios UVB que fotolisam a provitamina D3 em vitamina D3 (ver figura). Esta, por sua vez, vai ao fígado e finalmente, ao rim, para depois exercer seus efeitos. O excesso de sol não produz um excesso de vitamina D. Isso ocorre pois a exposição solar excessiva produz a conversão da próvitamina D3 em lumisterol, inativo, que pode ser reconvertido a vitamina D3 quando a exposição solar diminuir. Além disso, o bronzeamento funciona como um filtro solar que impede o excesso de radiação UVB, diminuindo assim, sua conversão.

Inicialmente lançada por Murray em 1934, a teoria da vitamina D foi ressuscitada e popularizada por Loomis em 1967 e refinada por Jablonski e Chaplin em 2000 com a aplicação de dados quantitativos sobre a radiação UVB. É baseada na simples observação de que a cor da pele de populações nativas segue a seguinte distribuição: 1) pele escura na região equatorial e cinturões tropicais; 2) pele mais clara, regiões acima do paralelo 50; e 3) os de pigmentação intermediária, as latitutes intermediárias entre as duas primeiras. Essa hipótese correlaciona-se muito bem com o índice de reflectância das várias colorações da pele humana aos raios UVB, sendo menor nas peles mais claras que, portanto, absorvem mais raios UVB e em consequência, fotossintetizam mais vitamina D. Isso permite que indivíduos de pele clara tenham uma melhor adaptação a locais com menor insolação.

Segundo o modelo atual, o homem moderno surgiu na África Sub-Saariana há 100.000-150.000 anos atrás. Um grupo migrou para há Europa há 35.000-40.000 anos atrás. A teoria da vitamina D propõe que esses indivíduos foram sofrendo uma progressiva despigmentação da pele até atingirem a pele característica da população europeia atual. Isso se deveu à adaptação à menor irradiação UVB nessas latitudes pois a melanina é um excelente filtro solar. A cereja do bolo é o mecanismo de pressão seletiva: raquitismo. Por meio das deformidades produzidas pela doença, os indivíduos portadores não deixariam descendentes de modo que sua linhagem se extinguiria, favorecendo os de pele cada vez mais clara. Atribui-se às deformidades do raquitismo alterações de mobilidade que impediriam o indivíduo de caminhar e coletar alimentos; fraqueza muscular; nas mulheres, as alterações pélvicas tornariam o parto extremamente difícil ou mesmo impossível. Mesmo assim, uma criança gerada nessas condições pode ter hipocalcemia severa e lesões cerebrais graves sendo essas, importantes causas de mortalidade infantil ainda hoje.

photo of 4 people showing some of the variation in human skin coloration--Sub-Saharan African, Indian, Southern European, and Northwest European

Bem, o tempo passou e os humanos fizeram a maior bagunça. Foram daqui para lá e de lá para cá misturando-se de todo jeito. Então, já que temos indivíduos de todas as cores em todas as latitudes, basta dosarmos a vitamina D em pessoas da mesma latitude para comprovarmos a teoria, certo? Isso tem sido feito desde a década de 30, principalmente nos EUA e o resultado é que americanos negros têm níveis menores de vitamina D que seus compatriotas de pele clara. Estudos in vitro, mostraram que a pele clara chega a absorver 10x mais UVB que a pele escura.

Entretanto, Robins questiona não tanto os efeitos demonstrados, mas muito mais a força da vitamina D e do raquitismo em dar conta de toda a grande variedade da pigmentação da pele humana como mecanismos de seleção natural. Os argumentos são incômodos: 1) Se a pele escura absorve menos UVB, basta aumentar o tempo de exposição. E ele já é baixo, são necessários 30 minutos diários. 2) Há depósitos de vitamina D realizados nos períodos de maior insolação. 3) Como separar esses fatores de condições sócio-econômicas? 4) A exposição solar não é a principal causa de raquitismo. Segundo Robins, escavações mostraram que a frequência de ossadas encontradas com sinais inequívocos de raquitismo varia de 0,7 a 2,5%. Bem diferente da epidemia de raquitismo nas escuras e esfumaçadas cidades européias da revolução industrial.

Chaplin e Jablonski argumentam que não há teoria alternativa que encaixe tão bem como essa. Segundo eles: “Vitamin D is essential to human health. Vitamin D receptors (VDRs) are found on 36 major organs. Vitamin D exerts paracrine functions in 10 organs, and performs essential regulation of B and T lymphocytes, the adaptive and innate immune system, pancreas, brain, and heart (Norman, 2008). It plays an important part in cancer prevention (Garland et al., 2006; Fleet, 2008). It has regulatory effects on inflammatory markers and autoimmune diseases such as diabetes and multiple sclerosis (Holick, 2008; Holick and Chen, 2008). Vitamin D deficiency is implicated in epidemics of infectious diseases like influenza
(Cannell et al., 2008). Single nucleotide polymorphisms of the VDR gene are associated with susceptibility to pulmonary tuberculosis in West Africans (Olesen et al., 2007), and TB and pneumonia are frequently seen together with 25(OH)D deficiency. The lung has its own vitamin D paracrine function that indicates that the vitamin has special significance in protecting lung function (Muhe et al., 1997; Holick and Chen, 2008). Because vitamin D increases muscle performance, it positively affects cardiac output (Valdivielso and Ayus, 2008). Overall, there is an association with perinatal and childhood 25(OH)D status and mortality (Hollis and Wagner, 2004a,b; Lucas et al., 2008b). Because of the lack of comparative population-based studies, it is not yet known how assays of 25(OH)D represent health status, nor what is the essential determinant of pathophysiology: peak concentration, average throughout the year, the nadir, or the range (Millen and Bodnar, 2008)”.
Acho que tudo isso poderia justificar alguma seleção natural, não?

Bom, a teoria da vitamina D é o principal modelo atual para explicar a grande variação de cor da pele humana. Vista dessa forma, não parece estranho darmos tanto valor a um simples mecanismo adaptativo?

http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/4/40/William_Blake-Europe_Supported_By_Africa_and_America_1796.png
De William Blake, Europe Supported By Africa and America, 1796 at Wikipedia

Referência principais

1) George Chaplin, Nina G. Jablonski. Vitamin D and the evolution of human depigmentation. American Journal of Physical Anthropology: 2009 (ahead of print).
DOI: 10.1002/ajpa.21079 US: http://dx.doi.org/10.1002/ajpa.21079

2) Ashley H. Robins. The evolution of light skin color: Role of vitamin D disputed. American Journal of Physical Anthropology: 2009 (ahead of print).
DOI: 10.1002/ajpa.21077 US: http://dx.doi.org/10.1002/ajpa.21077

3) Sobre a inexistência das raças.

Design Inconsequente II

O raciocínio desenvolvido no início do post, as figuras e a concepção geral foram retiradas do sensacional artigo de John West.

Suponha que alguém peça a você que projete um dispositivo para resfriar algo, como um radiador de carro por exemplo. Um projeto poderia ser um tipo de uma bomba que fizesse circular um fluido resfriante, como a água, através de uma grelha com pequenos tubos. O ar quente que viesse do motor poderia ser empurrado através dessa grelha por um ventilador, resfriando, desta forma, o motor aquecido do veículo. Que beleza! Acabamos de inventar o projeto de radiador mais utilizado, com algumas sofisticações, até hoje na indústria automobilística.

Mas poderíamos escolher um outro projeto. Por exemplo, um no qual os pequenos tubos contendo o líquido resfriante estivessem inseridos em foles de forma que estes últimos pudessem ser inflados e desinflados. O ar nos foles seria aquecido e então expelido, resfriando o motor. Poderíamos até pensar num projeto no qual os pequenos tubos fossem eles mesmos, as paredes do fole! Sim, é um sistema complicado e propenso a problemas principalmente devido ao fato de os pequenos tubos constituirem mesmo o fole. Imagine! Ninguém faria um fole tão delicado. Um projeto assim provavelmente não teria custo-efetividade. Seria arriscado, para dizer o mínimo. Talvez até inconsequente…

West Lung Design copyDesafortunadamente, esse foi o projeto escolhido na licitação de nossos pulmões! O radiador pode ser encarado, grosso modo, como um trocador de gases, a exemplo dos pulmões. Ele troca ar quente por ar frio. No pulmão o que ocorre é uma troca de gás carbônico por oxigênio. É, portanto, um radiador no qual os pequenos tubos constituem o fole de forma bastante perigosa. Bom, mas deu certo, argumentariam alguns. Teríamos alguma outra alternativa que pudesse respirar ar melhor do que a escolhida? Lamento informar que, do ponto de vista médico – é sempre bom frisar – a resposta é: Sim. E bem melhor! Se não vejamos.

A figura ao lado, foi retirada do artigo de John West citado acima. Ela mostra os aspectos principais dos dois sistemas respiratórios em questão aqui. As duas alternativas evolutivas foram o pulmão broncoalveolar dos mamíferos e os sacos aéreos/parabrônquios das aves. Interessante que nos répteis temos misturas dos dois. Os crocodilianos têm um pulmão parecido com o dos mamíferos porém com espaços maiores. O das cobras lembram os dos pássaros.

Aqui devemos definir alguns termos antes de prosseguir. Existe uma diferença entre a respiração e a ventilação. A respiração é um processo bioquímico redução onde ocorre a quebra de moléculas complexas por meio da oxidação. A ventilação é um processo biofísico no qual o ar alveolar é trocado por ar fresco através da ação de músculos especializados. Após isso, ocorre a troca gasosa ou hematose, onde o gás carbônico do sangue venoso é retirado e eliminado e o oxigênio do ar alveolar é incorporado ao sangue. O transporte de oxigênio às células é chamado de “transporte de oxigênio”. Não respiração, como a Wikipedia insiste em português e inglês!

Qual a grande “sacada” do sistema respiratório das aves? O local onde ocorre a ventilação

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(troca do ar “velho” pelo ar fresco) é separado do local onde ocorre a troca gasosa. Nos mamíferos e no homem, isso tudo é feito no alvéolo pulmonar. A figura ao lado (retirada daqui) mostra uma sequência de movimentos respiratórios em um esquema bem simplificado de pulmão de ave.

Numa primeira inspiração, o ar não se dirige diretamente aos parabrônquios (em vermelho na figura). Vai em direção caudal e preenche o saco aéreo posterior. Apenas uma pequena parte chega aos parabrônquios.

Somente quando a ave expira, o ar do saco alveolar atinge a área de troca gasosa. Durante uma segunda inspiração, o ar que estava em vermelho nos parabrônquios, se dirige ao saco aéreo anterior (agora em azul) e, após a segunda expiração é, finalmente expelido.

Há duas referências imperdíveis para quem quer se aprofundar no assunto. A primeira é esse site. No final da página há uma animação que descreve esse processo de forma muito elegante. A segunda é o Pharyngula que faz a comparação com os pulmões dos dinossauros. Bem interessante.

Bem, mas faltou explicar porque esse processo é uma “grande sacada”. Os dois sistemas foram capazes de fornecer quantidades suficientes de suprimentos a animais de grande consumo energético. Entretanto, o pulmão dos mamíferos cria uma série de vulnerabilidades que o expõem a processos de malfucionamento, também conhecidos como doenças.

A mais comum e principal delas é que o pulmão dos mamíferos, exatamente por ter o “fole” associado à área de troca é uma estrutura delicada e pode murchar. O pulmão das aves não murcha. Qual é o problema disso? Bem, isso fica para o último post da série.

Design Inconsequente e a Respiração Humana

Essa sequência de posts que se iniciou com uma pergunta, passou por uma provocação, chega, finalmente aos fatos. Seu objetivo é demonstrar que do ponto de vista médico, o sistema respiratório humano tem alguns do que poderiamos chamar “erros de projeto” que são causas de quadros patológicos de relevância. VASx.JPG

 Vamos começar pelo começo. O ar deve vir do nariz (ou da boca) e entrar na traquéia. Os alimentos e líquidos devem vir da boca e entrar no esôfago. Certo? Até aqui, tudo bem. Agora responda rápido: Quem, em sã consciência, e por qual infernal razão, cruzaria as duas vias, de modo a permitir o ar entrar no esôfago e, pior, os alimentos e líquidos adentrarem o sacrossanto espaço respiratório?

A imagem ao lado (retirada daqui) mostra uma seta verde – o caminho correto para os alimentos -, e uma seta azul – que seria o caminho aéreo certo. Elas formam um X! Muitos mamíferos têm o mesmo problema, mas no homem, ele é mais sensível. Alguns animais têm um pálato mais prolongado, outros, mecanismos diferentes de deglutição. Quando dormimos, broncoaspiramos pequenas quantidades de saliva que qualquer pigarreada pode clarear. Entretanto, em situações onde o nível de consciência fica comprometido (traumas, excesso de drogas ou álcool), ou quando temos problemas de deglutição – sejam anatômicos (edema, tumores, cirurgias no local); sejam funcionais (quadros neurológicos que provoquem descoordenação no mecanismo de deglutição, como acidentes vasculares cerebrais) -, o risco de aspiração de grandes quantidades de alimentos é enorme. De fato, em unidades de terapia intensiva, esse é um dos problemas mais comuns. A ponto de uma manobra extremamente simples, que é a de elevar a cabeceira da cama em 30 a 45 graus, diminuir significativamente a incidência de pneumonias hospitalares com impacto na mortalidade e morbidade desses pacientes.

Mas isso, infelizmente, não é tudo. Nos próximos posts tentarei mostrar como é frágil essa estrutura e como a natureza escolheu caminhos diferentes para o sistema respiratório das aves.

Perguntinha Sufocante

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Sunset in Kemi by catarina_555 at Flickr

É inevitável a procura humana por propósito, por sentido… Algumas respostas ajudam outras, nem tanto…

Qual é o bicho que tem o sistema respiratório mais evoluído apropriado para respirar o ar terrestre?

Mais sobre o Rubor Facial

Interessantíssimo artigo da Plos sobre a ruborização facial que algumas pessoas de origem oriental (japoneses, chineses e coreanos) apresentam após ingerir quantidades, mesmo que pequenas, de etanol.

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Rubor facial provocado pelo álcool no artigo da Plos

Quase 1/3 dos leste-asiáticos têm esse tipo de resposta associada ao etanol, muitas vezes acompanhada de taquicardia e náuseas. Isso é devido a uma deficiência genética de uma enzima hepática chamada aldeído-desidrogenase 2 (ALDH2). O etanol é metabolizado inicialmente a acetaldeído e depois para acetado pela ALDH2. A ALDH2 pouco eficaz dos orientais faz com que o acetaldeído, altamente tóxico, se acumule. Apesar desse achado ser bastante conhecido, o fato novo é que a ALDH2 menos eficiente é associada com risco aumentado para um tipo mortal de câncer – o carcinoma espinocelular de esôfago. Em alguns estudos, a chance (odds ratio) chega a ser multiplicada por 18.

O acetaldeído é o responsável pela ruborização facial e pelos outros sintomas constitucionais, mas também pela carcinogênese pois induz mutações genéticas que facilitam o aparecimento do câncer. Por incrível que possa parecer, a ingesta de álcool em pessoas com deficiência de ALDH2 vem aumentando nos últimos anos. Como estima-se que aproximadamente 540 milhões de pessoas apresentem o defeito genético, podemos imaginar o efeito disso em políticas de saúde pública.

Toda vez que temos um gene que codifica uma mal-adaptação a uma população, principalmente na frequência com que esse alelo incide, surgem dúvidas sobre qual o mecanismo que possa ter sido o responsável pela seleção do gene mutante. Já comentamos que essa pergunta institui a medicina evolucionária. Mas, segundo o raciocínio de um importante pesquisador poderia ser porque os japas beberrões são mais facilmente identificáveis pelas japinhas que assim se interessariam por eles, pois saberiam de antemão exatamente quando eles beberam uns sakês a mais, enquanto que os outros poderiam disfarçar melhor, já que o sakê, diferentemente da cachaça ou do uísque, não deixa o hálito alcoólico. Que tal? Na verdade, esse tipo de raciocínio – a resposta à pergunta: o que selecionou o alelo? – resume tudo que deveria ser investigado no assunto: nossa história evolutiva. Tentar contar essa história talvez seja a tarefa mais biológica que um médico possa desempenhar.

A Origem da Pressão Arterial III

Chegamos ao final desse exercício evolucionário que fiz quando era R3. Fiquei impressionado com esse tipo de raciocínio e procurei repeti-lo sempre que me defrontei com problemas complicados na Medicina – não, isso não vale para doenças raras e esquisitas. É muito mais produtivo – no sentido de propiciar insights e apontar caminhos para pesquisa -, aplicá-lo a doenças altamente prevalentes que envolvam dificuldades de tratamento.

O aumento da pressão arterial de aves e mamíferos se faz através de um impressionante aumento da resistência circulatória dos animais de sangue quente. Esse aumento da resistência periférica é a alternativa mais “econômica” encontrada pela natureza para propiciar a redistribuição do fluxo de sangue. A tabela abaixo mostra a variação de fluxo sanguíneo regional no repouso e no exercício. O aumento do fluxo pode chegar a 20 vezes o valor de repouso. Como conseguir um aumento tão grande de fluxo economizando o máximo de energia? O aumento simples do débito cardíaco não seria a saída mais econômica por duas razões: a primeira é que várias regiões seriam perfundidas sem necessidade – apenas os grupamentos musculares envolvidos necessitam de maior suprimento. A segunda é que uma bomba capaz de aumentos abruptos de fluxo dessa monta teria que ter uma estrutura muscular muito maior que o coração dos mamíferos  e aves atuais. Provavelmente, essa alternativa terminou num beco sem saída e nosso coração foi poupado de mais essa carga, mesmo assim, ainda nos causa muitos problemas!

Data on flow from Wade 0 L, Bishop J M. Cardiac output and regional blood flow. Oxford: Blackwell, 1962. It has been assumed that the arterial pressure rises from 100 to 130 mmHg (13.3 to 17.3 kPa) in exercise while the venous pressure remains approximately constant. Pressure = kPa; Flow = litres.min-1;Resistance = kPamin.litres-1

Com esse conceitos, entendemos perfeitamente o que é um choque circulatório; conceito que médicos de unidades de terapia intensiva explicam a familiares de pacientes com certa dificuldade. Não é para menos! Choque circulatório é quando essa capacidade de dirigir o fluxo de sangue para os mais variados orgãos, em especial, os músculos que são, em kilos, os maiores do organismo, é perdida. Isso gera muita fraqueza, hipotensão postural (queda da pressão na posição em pé), diminuição da diurese, entre outras alterações. A pressão costuma estar baixa, mas nem sempre. Claro, é uma questão de conteúdo e continente; quando a resistência circulatória cai, o continente aumenta para o mesmo conteúdo.

Referência: Harris, P. Evolution and the cardiac patient. Cardiovascular Research, 1983, 17, 373-378.

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A Origem da Pressão Arterial II

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Tipos de cardiomiopatia. A hipertensão crônica pode causar a hipertrófica (HCM). O coração fica “musculoso” para vencer a alta pressão sistêmica.
O problema é que os vasos que o nutrem, não “crescem” na mesma proporção. Tirado do e-heart.

Voltando ao nosso exercício evolucionário.

Quem respondeu metabolismo e homeotermia acertou parcialmente. Homeotermos gastam mais. Se o consumo de oxigênio de um peixe gira em torno de 1 mL/kg/min, um mamífero consome 4 a 8 mL/kg/min – 4 a 8 vezes mais. Um homem adulto em repouso consome 250 mL de O2/min, o que dá uns 3-4 mL/kg/min se tiver 70 kg. Morcegos 30 mL/kg/min, aves mais ou menos 10 mL/kg/min. Uma das alternativas evolucionárias para manter esse alto consumo foi o aumento do débito cardíaco, quantidade de sangue bombeada pelo coração em 1 minuto. Podemos dizer sem medo de cometer um erro grosseiro que o débito cardíaco de aves e mamíferos é aproximadamente 4 a 8 vezes maior que o de peixes, anfíbios e répteis. Com isso, ele dá conta do aumento do consumo, mas não explica o porquê das altas pressões. Qual seria a necessidade de trabalharmos com pressões sistêmicas tão estranhamente elevadas? Andamos em círculos!

Insisto na relevância disso pois, nessa questão reside não só a base evolucionária de, se não todas, pelo menos da grande maioria das doenças cardiovasculares, e também da compreensão do que é o choque circulatório. Então, qual é o conceito-chave que explicaria o aumento pressão arterial dos mamíferos e, consequentemente, do homem?

A reposta virá, prometo, no próximo post da série.

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