In Silico Clinical Trials!?


Participei neste fim de semana do V F√≥rum Internacional de Sepse. Foram palestras interessantes e que sempre acabam por acrescentar algum conhecimento ao m√©dico praticante. Mas √© inevit√°vel a sensa√ß√£o de que apesar do corpo de conhecimento sobre o assunto ter aumentado consideravelmente, pouco evoluimos quanto a potenciais interven√ß√Ķes terap√™uticas. H√° alguns anos, surgiu um pacote de interven√ß√Ķes que parecia indicar um caminho. Hoje, 6 ou 7 anos depois, n√£o h√° uma daquelas condutas que n√£o esteja sendo reavaliada, algumas tendo seu grau de recomenda√ß√£o rebaixado, a ponto de um palestrante atribuir a pequena redu√ß√£o na mortalidade conseguida ao fato do protocolo ter trazido o m√©dico √† beira do leito do paciente, como um efeito Hawthorne m√©dico.

Coincidentemente, na Plos de 25 de Abril, um incrível artigo sobre Translational Systems in Biology, que poderia ser traduzido em algo como sistemas de intercomunicação em biologia (se alguém pensar em alguma coisa melhor, por favor me avise!!), falando exatamente sobre sepse. Vejamos o autor:

“Sepsis was the motivating clinical problem that led to mathematical modeling of inflammation. Intensive care physicians recognize that sepsis therapy has not changed substantially for decades despite an enormous amount of data generated from in vitro and animal studies, as well as from clinical studies [41]‚Äď[44]. The first approaches were designed to answer the question, ‚ÄúWhat are the dynamics of sepsis, and does our lack of therapies imply some yet undiscovered mediator of the syndrome?‚ÄĚ In mainstream biology and biotechnology, this question motivates the ongoing search for a ‚Äúmagic bullet‚ÄĚ to treat sepsis. The translational systems biology formulation of the question, though, was reworded to reflect a different philosophical approach to research, i.e., ‚ÄúIs the current state of knowledge insufficient to explain observed clinical behaviors?‚ÄĚ Thus, the missing knowledge was assumed not to be a missing molecule or pathway, rather the missing knowledge was assumed to be an understanding of how all the various components involved in the sepsis response are organized and how they interact to generate a behavior.”

Como corolário desse tipo de modelagem, surge a possibilidade de realizarmos ensaios clínicos totalmente simulados (in silico ou wet) onde ainda poderiamos incluir dados genéticos entre outros deteminismos. O esquema acima é de um artigo da Science (aqui, para assinantes) que fala sobre a teoria dos sistemas em biologia, citado no artigo em questão.

A abordagem multi-n√≠vel e a modelagem matem√°tica de sistemas biol√≥gicos nos trar√° importantes informa√ß√Ķes sobre estados complexos onde v√°rios componentes de v√°rios n√≠veis de complexidade (mol√©culas, proteinas, c√©lulas, c√©lulas invasoras, etc) interagem n√£o de forma un√≠voca em resposta a insultos. Esse tipo de intera√ß√£o que ali√°s, marca os seres vivos e suas doen√ßas, n√£o se presta a abordagens tipicamente reducionistas, uma das grandes diferen√ßas reconhecidas entre a biologia e as ci√™ncias naturais. Vitalismos √† parte.

O Desdiagnóstico


Em determinados pacientes, saber qual √© a doen√ßa e trat√°-la corretamente pode ser menos importante que saber quais doen√ßas n√£o se deve considerar, pois o custo para exclu√≠-las – e aqui entenda-se n√£o s√≥ o aspecto econ√īmico, como tamb√©m o custo individual do paciente, traduzido na forma de sofrimento f√≠sico e psicol√≥gico – n√£o tem uma rela√ß√£o favor√°vel com o benef√≠cio que o diagn√≥stico pode trazer. Muitos diagn√≥sticos s√£o, atualmente, tecnologicamente constitu√≠dos. Por exemplo, no caso da embolia de pulm√£o, um exame de sangue (d-d√≠mero) e uma tomografia s√£o muito mais valorizados que a hist√≥ria cl√≠nica do paciente. N√£o s√£o infrequentes diagn√≥sticos err√īneos de embolia pulmonar com consequ√™ncias s√©rias pois os pacientes necessitam de anticoagula√ß√£o. De que forma um m√©dico pode discordar de uma tomografia? Esse talvez seja um dos pap√©is do m√©dico diagnosticador contempor√Ęneo.

Seu papel atual seria também DESDIAGNOSTICAR.

Para o m√©dico, o diagn√≥stico √© um constructo, mais que apenas um r√≥tulo, √© um discurso, ou uma forma√ß√£o discursiva. Diagnosticar √©, antes de mais nada, elaborar um discurso sobre o paciente. Discurso esse que deve seguir as normas da l√≥gica, ter uma sequ√™ncia temporal coerente e ser adequado √† matriz cient√≠fica vigente. √Č muito interessante observar em discuss√Ķes cl√≠nicas como m√©dicos diferentes elaboram discursos diferentes sobre o mesmo paciente e at√© sobre os mesmos aspectos de sua doen√ßa. O discurso acopla-se a uma realidade quando um determinado tratamento baseado nele foi eficaz. O discurso √© ele mesmo t√£o vivo quanto o paciente, ora valorizando, ora minimizando determinados aspectos, acrescentando ou suprimindo eventos de acordo com o que se quer demonstrar. Por isso, desconstru√≠-lo n√£o √© tarefa simples. √Č um preciso um tipo especial de m√©dico. Um profissional que n√£o se presta a ficar preso a exames, que para ele, s√£o subsidi√°rios.

Quantos médicos conhecemos hoje em dia que seriam capazes de desprezar o laudo de uma tomografia computadorizada por não coincidir com seu julgamento clínico?

Philanthropy Based Medicine

Tem-se falado mal das ind√ļstrias farmac√™uticas – a Big Pharma. Em especial, sobre o modo como elas, de uma forma geral, v√™m tratando as evid√™ncias que elas mesmas produzem. V√°rias s√£o as acusa√ß√Ķes de distor√ß√Ķes de dados e at√© tentativas recentes de n√£o publicar estudos negativos (aqueles nos quais o efeito esperado de determinada droga n√£o p√īde ser demonstrado).

N√£o que a grande ind√ļstria seja filantr√≥pica, mas existem a√ß√Ķes positivas de fato. Como conhecer essas a√ß√Ķes e, o que √© mais interessante, como comparar a√ß√Ķes de diferentes corpora√ß√Ķes entre si √© a pergunta que o access medicine index tenta responder. Os objetivos da funda√ß√£o s√£o:

“The Access to Medicine Foundation believes that improving global access to medicine is a responsibility of us all. That includes governments, medical researchers and nongovernmental organizations. It also includes investors and pharmaceutical companies, which, as the owners of vital knowledge, technology and infrastructure, have particular roles to play. Indeed, the last Millennium Goal includes the aim to provide access to affordable essential drugs in developing countries in cooperation with pharmaceutical companies.”

No site (muito bonito por sinal!), pode-se baixar relat√≥rios sobre as ind√ļstrias, verificar √°reas onde elas t√™m uma atua√ß√£o mais decisiva e ver o ranking de 2008. A campe√£ esse ano √© a brit√Ęnica Glaxo Smithkline.

A exemplo do que descrevemos para as notícias médicas divulgadas na mídia leiga, tal iniciativa deve ser usada para argumentar e repensar o papel das companhias farmacêuticas na melhoria da qualidade de vida das pessoas, principalmente as de países em desenvolvimento.

Da mesma forma que se prop√Ķe um consumo dirigido a empresas que demonstram a√ß√Ķes ambientais, talvez chegue o dia em que prescreveremos medica√ß√Ķes baseados em filantropia.

O Médico Diagnosticador

Durante muitos anos, a figura do m√©dico diagnosticador foi de fundamental import√Ęncia para a Medicina. Ele desvendava o mist√©rio da doen√ßa do paciente atrav√©s da hist√≥ria cl√≠nica e do exame f√≠sico, necessitando mesmo de quase nenhum exame confirmat√≥rio. Pouco a pouco, o diagn√≥stico passou a ter o aux√≠lio cada vez mais presente da tecnologia. Mas, paradoxalmente, o diagn√≥stico n√£o se tornou mais f√°cil. Pelo contr√°rio, houve uma prolifera√ß√£o de conceitos na tentativa de entender a revolu√ß√£o que se processou: incidentalomas (n√≥dulos encontrados em exames solicitados por outra raz√£o), achados laboratoriais de significado duvidoso, pseudo-doen√ßas e a necessidade de redefini√ß√£o do que era considerado normal. O conhecimento ‚Äúprogrediu‚ÄĚ e incorporou a tecnologia em fluxogramas de racioc√≠nio cl√≠nico – os algoritmos – de modo a ‚Äúfacilitar‚ÄĚ o uso das novas tecnologias para diagn√≥stico que proliferaram, principalmente ap√≥s a descoberta do uso cl√≠nico dos raios-X por Wilhelm Roentgen.

O m√©dico diagnosticador ficou domesticado dentro de esquemas de racioc√≠nio e subjugado por enormes e sofisticadas m√°quinas que cortam o corpo humano sob todos os eixos e o reconstroem em imagens tridimensionais, fazendo ver o que n√£o se v√™. Ficou ref√©m de exames espec√≠ficos e sens√≠veis tendo de escolher entre o racioc√≠nio estat√≠stico e o fisiopatol√≥gico de sua forma√ß√£o original. Talvez da√≠ provenha uma das raz√Ķes do sucesso da s√©rie House: seu confronto (e at√© desprezo) frente a tecnologia m√©dica e ao saber comum da medicina.

A tecnologia n√£o s√≥ permite o diagn√≥stico como vai mais al√©m: constitui o pr√≥prio conceito de doen√ßa . H√° doen√ßas forjadas dentro de um ambiente totalmente tecnol√≥gico. Mas ainda surge outro problema. Se se pode diagnosticar doen√ßas que ainda n√£o se manifestaram, ent√£o que exames realizar no paciente que se diz s√£o? For√ßas-tarefa em v√°rios pa√≠ses esfor√ßam-se em responder a pergunta laica: que doen√ßas ocultas podemos diagnosticar a tempo? O exame cl√≠nico n√£o mais basta. Pior, a opini√£o m√©dica n√£o basta. O pr√≥prio paciente indica o exame complementar. Trafega de m√©dico em m√©dico at√© conseguir a solicita√ß√£o do exame que lhe acalma. √Č uma solicita√ß√£o de seu c√≠rculo familiar, de amigos ou at√© de m√©dicos amigos, em suma, da pr√≥pria sociedade na qual a tecnoci√™ncia √© a ideologia.

Neste quadro, qual seria o papel do médico diagnosticador?

House, Holmes, Bell, Shore e Doyle

Vem fazendo sucesso a s√©rie m√©dica House M.D. (no Brasil, simplesmente House exibida pelo canal pago da Universal). Criada por David Shore para a Fox, a s√©rie tem como ator principal o brit√Ęnico Hugh Laurie interpretando o protagonista Gregory House e, h√° quase 4 anos em cartaz, j√° angariou pr√™mios importantes. Dr. House √© infectologista e nefrologista e tem como principal caracter√≠stica o fato de elaborar diagn√≥sticos bastante dif√≠ceis. Al√©m disso, √© portador de um grande mau-humor e cinismo praticamente incompat√≠veis com a profiss√£o m√©dica, preferindo interagir com seus pacientes por interm√©dio de seus residentes. O autor tem em Sherlock Holmes de Arthur Conan Doyle a fonte inspiradora do personagem principal, inclusive no trocadilho do nome . Doyle era ele pr√≥prio m√©dico e nunca escondeu que seu personagem mais famoso foi, por sua vez, inspirado em seu professor na Universidade de Edimburgo: Dr. Joseph Bell. Bell era considerado um m√°gico por seus alunos. Capaz de diagnosticar pacientes no momento de sua entrada no consult√≥rio, tamb√©m fornecia dados epidemiol√≥gicos e falava com exatid√£o sobre suas vidas pessoais antes mesmo que os espantados pacientes sequer abrissem a boca. Mas por que m√©dicos assim ainda chamam tanto a aten√ß√£o do p√ļblico e da m√≠dia em geral?

O Frio e o Gênero


Pesquisa de utilidade p√ļblica para o Inverno que est√° chegando.

Est√° comprovado “cientificamente” (acho demais essa frase bomb√°stica):

Mulher sente mais frio que homem. (desde 1978)

PS. Isso justifica alguma brigas conjugais…

Ainda o Cérebro Humano

A controvérsia do gene do tamanho do cérebro humano parece ter encontrado um beco sem saída nos ASPM e microcefalinas. Achei esse link no excelente blog do Dienekes.

Falsas Esperanças e Medos Injustificados

Na Plos, para variar, um editorial sobre a avalia√ß√£o de not√≠cias m√©dicas divulgadas na imprensa. V√°rios pa√≠ses t√™m sites que atribuem notas (estrelas) √†s not√≠cias que s√£o veiculadas na m√≠dia leiga de acordo com crit√©rios tipo ABC (Accuracy, Balance, Completeness). S√£o organiza√ß√Ķes n√£o-governamentais dirigidas por m√©dicos e/ou jornalistas que t√™m grande credibilidade. Nos EUA temos o Health News Review; na Austr√°lia √© o Media Doctor e no Reino Unido √© o Behind the Headlines.

S√£o explicitadas as causas de m√°s reportagens sobre sa√ļde e medicina, como no trecho abaixo:

“The origin of hype in health stories goes even deeper than journalists’ lack of training and the hurried pace of broadcasting. Ransohoff and Ransohoff have described medical researchers and reporters as “complicit collaborators,” both of whom may benefit from a sensationalized story [7]. Researchers benefit from the publicity because it may increase citations to their study and help their chances of promotion or tenure, while a highly visible story of a dramatic medical breakthrough can boost a journalist’s career. Sensationalism occurs, they say, “when the participants stand to benefit from publicity without a corresponding penalty for misleading reports.” HealthNewsReview.org could now provide such a penalty with its public naming and shaming of poor reporting, which in turn may drive journalists toward more balanced reporting.”

Esse tipo de trabalho tem sido realizado no Brasil principalmente na blogosfera. Blogs como do Paulo Lotufo e do Marcelo Leite, s√£o iniciativas isoladas dentro de um panorama des√©rtico. A esmagadora maioria dos blogs sobre sa√ļde e medicina no Brasil s√£o de “dicas”, vendedores de rem√©dios ou de tratamentos de efic√°cia duvidosa. N√£o h√° uma leitura cr√≠tica ou um ombudsman de not√≠cias m√©dicas. O leitor/consumidor brasileiro n√£o tem como se proteger. A sa√≠da pelo menos, √© ler o dos gringos.

Doze de Junho

Lung lovers at Street Anatomy

Mais imagens médicas muito interessantes no Street Anatomy. Essa é pelo dia dos Namorados.

PS. Tentando limpar a barra por ter falado da sogra…

A Import√Ęncia da Sogra


Depois de muito tempo falando mal de sogras, sobretudo da minha, me chamou a atenção este estudo, que é meio velhinho (está fazendo 10 anos), mas muito interessante.

O racional √© o seguinte: A f√™mea humana √© √ļnica entre os primatas. Ela demonstra uma longevidade incomum ap√≥s o per√≠odo f√©rtil, como mostra a figura. Isso incomodou os pesquisadores e v√°rias explica√ß√Ķes e teorias foram aventadas. Esse artigo, sugere que a presen√ßa da av√≥, aumenta as chances da prole sobreviver pois permite a divis√£o de trabalho e a transmiss√£o de know-how para a m√£e inexperiente. Nas palavras do autor:

“The grandmother hypothesis directs attention to likely ecological pressures for variation. The use of high return resources that young juveniles cannot handle favors mothers and daughters remaining together. As daughters grow, they acquire the strength and skill needed to help feed their younger siblings (5,41). When daughters mature, the assistance of aging mothers continues to enhance the benefits of proximity (3).”

E continua:

“Senior females could affect the fertility of their sons‚Äô mates through food sharing as well as that of their daughters. But the grandmother hypothesis, combined with the assembly rules of Charnov’s Model and the variation in ape life histories highlighted here, favors co-residence between older mothers and their daughters.

Co-residence between older mother and their daughters…. Sei… Essa hist√≥ria j√° vem de muuuito longe.