A Febre Hemorr√°gica do Ebola

Em 1976, no antigo Zaire, hoje Rep√ļblica Democr√°tica¬†do Congo (RDC), uma estranha e desconhecida doen√ßa caracterizada por febre alta, hemorragias na pele e nos √≥rg√£os internos, come√ßou a acometer os moradores de uma pequena cidade¬†ribeirinha chamada Yambuku. A mortalidade chegou a¬†quase 90% e chamou a aten√ß√£o das autoridades. Ap√≥s aux√≠lio internacional, um grupo de pesquisadores descobriu que o agente causador era um v√≠rus filamentoso da mesma fam√≠lia do Marburg descrito na Alemanha, quase uma d√©cada antes. O v√≠rus foi batizado como Ebolavirus (pronuncia-se √©bola) dado que a doen√ßa j√° era conhecida como Febre Hemorr√°gica do Ebola, segundo o rio que banhava a cidade, tribut√°rio do Mongala¬†que, por sua vez, desemboca no grande rio do Congo.

No mesmo ano, nas cidades de Maridi e¬†Nzara, Sud√£o do Sul, a mais de 1000 km em linha reta ao norte de Yambuku, uma epidemia com caracter√≠sticas muito semelhantes tamb√©m eclodiu. Pesquisadores encontraram uma variante do mesmo v√≠rus do Ebola nos pacientes acometidos. Outras epidemias surgiram no final da d√©cada de 70, n√£o s√≥ na √Āfrica, o que, ao fim e ao cabo, permitiu a identifica√ß√£o de 5 sorotipos da fam√≠lia Ebola:¬†1. Bundibugyo ebolavirus (BDBV);¬†2. Zaire ebolavirus (EBOV); 3.¬†Reston ebolavirus (RESTV); 4.¬†Sudan ebolavirus (SUDV); 5.¬†Ta√Į Forest ebolavirus (TAFV). O RESTV foi encontrado em macacos importados de Mindanao, nas Filipinas, para Reston, Virginia, nos Estados Unidos e n√£o √© considerado causador de doen√ßa humana.

O comportamento epidemiol√≥gico estranho do Ebola n√£o parou por a√≠. Ap√≥s ter aparecido na √Āfrica em 1976 – 1979, ele simplesmente sumiu¬†das estat√≠sticas at√© 1994. Acredita-se que permaneceu oculto, circulando em seus reservat√≥rios naturais. Um reservat√≥rio natural de um pat√≥geno √© um hospedeiro, animal ou inseto, que por n√£o apresentar as caracter√≠sticas da doen√ßa, “convive” com o agente de forma pac√≠fica. No Brasil, tatus s√£o reservat√≥rios para doen√ßa de Chagas e morcegos podem abrigar o v√≠rus da raiva. O problema √© que, no caso do Ebolavirus, esse reservat√≥rio, at√© hoje pelo menos, n√£o foi confirmado, suspeitando-se de roedores e morcegos j√°¬†que seu primo, o Marburg, tem como reservat√≥rio um morcego de caverna (o¬†Rousettus aegyptiacus).

A Febre Hemorr√°gica do Ebola √© o prot√≥tipo de uma¬†zoonose. Uma zoonose √© uma doen√ßa transmitida por animais (e.g. Raiva), e tamb√©m n√£o foram¬†encontrados vetores para a doen√ßa. Um vetor √© um bicho (pode ser animal ou inseto) que transmite determinada doen√ßa (e.g. o mosquito da Dengue, Aedes aegypti). O comportamento esquivo das epidemias poderia ser explicado por situa√ß√Ķes que alterariam o ecossistema dos reservat√≥rios proporcionando altos √≠ndices de infec√ß√£o nos humanos de tempos em tempos.

Quadro Clínico

O per√≠odo de incuba√ß√£o da doen√ßa √© de 4 a 10 dias (variando de 2 a 21). √Č, logo de in√≠cio, uma doen√ßa sist√™mica¬†(como s√£o por exemplo, os casos de infec√ß√£o generalizada por bact√©rias – sepse -, as vasculites de causas imunol√≥gicas, a pancreatite aguda necro-hemorr√°gica, grandes queimados e politraumatismos extensos), o que dificulta seu tratamento e aumenta sua gravidade. O paciente sente-se extremamente indisposto, com dor abdominal, n√°useas e v√īmitos (que podem conter sangue), diarreia (com ou sem sangue), falta de ar, tosse, press√£o baixa, dor de cabe√ßa, confus√£o mental e coma. Podem ocorrer hemorragias cut√Ęneas e viscerais e a pele costuma descamar para cicatrizar ad integrum nos sobreviventes. Um quadro chamado de coagulopatia intravascular pode ocorrer e √©, em geral, fatal. Virtualmente, todos os vasos sangu√≠neos do organismo podem sangrar e o quadro √© realmente dram√°tico. Tal problema n√£o √©, infelizmente, incomum em casos graves causados por outras doen√ßas e n√£o √© uma exclusividade do Ebola. A Dengue, por exemplo, √© a febre hemorr√°gica mais comum do planeta.

Mortalidade

A virul√™ncia¬†do Ebola parece depender do sorotipo causador. A mais letal parece ser a EBOV seguida pela SUDV, com¬†60‚Äď90% e 40-60% de case-fatality (porcentagem de pessoas que contra√≠ram a doen√ßa e que vieram a falecer dela, direta ou indiretamente), respectivamente, o que √© muito. Devemos lembrar, entretanto, que tais epidemias ocorreram em locais onde os cuidados m√©dicos estavam longe de ser ideais o que pode falsear as estat√≠sticas. De qualquer forma, √© uma doen√ßa muito grave.

Modo de Infecção

O Ebolavirus parece penetrar no organismo humano atrav√©s de superf√≠cies mucosas, les√Ķes cut√Ęneas, ferimentos ou pelo sangue. Muitas das infec√ß√Ķes causadas em humanos, em especial o grande contingente de agentes da sa√ļde, parecem ter ocorrido pelo contato direto com pacientes infectados. Part√≠culas de RNA vital foram encontradas no esperma e secre√ß√Ķes vaginais de pacientes, bem como em outros fluidos como secre√ß√Ķes nasais. Ferimentos acidentais por agulhas e material contaminado s√£o importantes rotas de infec√ß√£o. As epidemias africanas da d√©cada de 70 foram atribu√≠das ao consumo de morcegos e macacos. N√£o √© confirmada, at√© o momento, a transmiss√£o por aeross√≥is.

Ebola

Copyright The Lancet, 2011

Precau√ß√Ķes e Tratamento

O isolamento dos pacientes é uma eficiente medida de proteção já que o tratamento específico ainda é objeto de pesquisas. Medidas de suporte precoces como hidratação e cuidados intensivos são muito importantes e fazem grande diferença na mortalidade. Entretanto, há que se chamar a atenção para o caso dos dois agentes sanitários americanos recentemente submetidos a uma terapia experimental para o tratamento da doença contraída em campo. Kent Brantly e Nancy Writebol contraíram a Febre Hemorrágica do Ebola na Libéria trabalhando em uma organização cristã de auxílio às vítimas da doença. Apesar do protesto absurdo de alguns sobre a repatriação de americanos infectados, o fato é que, baseados em um relato de caso no qual o soro de pacientes sobreviventes conseguira reverter a doença, um consórcio de pesquisadores conseguiu desenvolver uma solução com anticorpos monoclonais contra determinados antígenos imunogênicos do vírus e curar os dois missionários, fato amplamente divulgado na mídia.

Futuro

N√£o √© imposs√≠vel que a Febre Hemorr√°gica do Ebola desembarque no Brasil.¬†Contam¬†a nosso favor,¬†seu modo peculiar de transmiss√£o, seus poss√≠veis reservat√≥rios (ausentes aqui?), nossa experi√™ncia em tratar¬†a dengue hemorr√°gica e nosso sistema de sa√ļde, que se n√£o √© a segunda maravilha do mundo, √© bastante superior e estruturado comparado ao da maioria dos pa√≠ses africanos. Contra n√≥s, pesa nossa eterna inefici√™ncia sanit√°ria e as grandes conglomera√ß√Ķes nas cidades.

De vez em quando, uma epidemia qualquer com “potencial” de exterm√≠nio da humanidade “aporta” neste blog. Gosto de¬†citar como exemplo minha pior experi√™ncia com tais epidemias que foi com a S√≠ndrome de Weil, a forma hemorr√°gica da leptospirose humana, na epidemia ocorrida em S√£o Paulo no final dos anos 90. Naquela √©poca, de enchentes, diga-se de passagem, a doen√ßa transmitida pela conviv√™ncia prom√≠scua com roedores, atingiu em cheio a parte mais pobre da popula√ß√£o. Ver homens, mulheres e crian√ßas em macas sangrando por quase todos os orif√≠cios foi das minhas piores viv√™ncias que tive como m√©dico. Passou. Estamos aqui. No caso do Ebola, j√° temos at√© o caminho a seguir para conseguir a cura. Resta saber se as institui√ß√Ķes envolvidas na descoberta do “soro m√°gico” contra a doen√ßa possibilitem sua oferta¬†para quem mais necessita. Isso sim, a possibilidade de me decepcionar uma vez mais com a esp√©cie humana, me d√° um medo desgra√ßado.

Bibliografia

ResearchBlogging.orgFeldmann, H., & Geisbert, T. (2011). Ebola haemorrhagic fever The Lancet, 377 (9768), 849-862 DOI: 10.1016/S0140-6736(10)60667-8

ResearchBlogging.orgPeters, C., & LeDuc, J. (1999). An Introduction to Ebola: The Virus and the Disease The Journal of Infectious Diseases, 179 (s1) DOI: 10.1086/514322

ResearchBlogging.orgMupapa, K., Massamba, M., Kibadi, K., Kuvula, K., Bwaka, A., Kipasa, M., Colebunders, R., Muyembe‚ÄźTamfum, J., & , . (1999). Treatment of Ebola Hemorrhagic Fever with Blood Transfusions from Convalescent Patients The Journal of Infectious Diseases, 179 (s1) DOI: 10.1086/514298

DEK – Olhar e Ver Espelhos

Xadrez no Espelho

O que √© “olhar”? Literalmente, olhar √© “dar uma olhada”, um golpe d’olhos. √Č o movimento conjugado dos globos oculares em dire√ß√£o a algo ou algu√©m. Se, por um lado, quem n√£o olha fatalmente n√£o v√™, como √© sabido de todos, o inverso √© mesmo poss√≠vel, qual seja olhar de fato, sem nada ver. Por qu√™? “Ver”, assim como seu correlato “enxergar”, parecem conferir algo de interpretativo ao ato mesmo de olhar. A etimologia de “enxergar” √© classificada como “incerta” pelo Houaiss e pelo Dicion√°rio Etimol√≥gico da L√≠ngua Portuguesa, o que nos permite e(spec)ular (as raz√Ķes desses par√™nteses ser√£o esclarecidas abaixo). Em castelhano temos a palavra¬†envidia¬†que vem do latim invidere, sendo composta por “in-“¬†“p√īr sobre”, “ir para” e “videre”,¬†o pr√≥prio “ver”. Envidia significa, portanto, algo como “deitar o olhar sobre” e seria um √©timo poss√≠vel para nosso “enxergar”. Por outro lado, em latim ainda temos a palavra insecare, primeira pessoa do verbo inseco, que significa “cortar, divisar”. Foi sugerido [1] que a rela√ß√£o entre “cortar” e “saber”, que √© tamb√©m dada no voc√°bulo derivado do grego “an√°lise”, pudesse ter originado o “enxergar”. Incerto, de qualquer forma, mas plaus√≠vel e certamente aprovado ao menos por Michel Foucault[2].

E o que √© “ver”? A origem √© o latim¬†videre¬† como vimos e que, por sua vez, vem de uma raiz indoeuropeia¬†*weid-, comum, veja s√≥, √† palavra grega őĶőĻőīőŅŌā (eidos¬†= apar√™ncia, imagem) t√£o cara √† Plat√£o e que originou as palavras “androide”, “antropoide”, “ginecoide” e tantas outras com o significado de “assemelhado a” ou “na forma de”.¬†Interessante tamb√©m o fato de que, em bom ingl√™s, tal raiz tenha originado¬†wisdom¬†(sabedoria),¬†wise¬†(s√°bio),¬†wizard¬†(mago), todas palavras que de certa forma designam a capacidade que algu√©m tem de “ver mais longe”.

Peculiar √© o termo species¬†que tamb√©m significa “apar√™ncia”, “a(spec)to” (calma, j√° chegamos l√°) e “vis√£o” e deriva de uma raiz (spec)¬†(pronto!) que significa “olhar, ver”, raiz essa que pode ser encontrada tamb√©m em palavras como speculum, que n√£o significa apenas “espelho”, mas tamb√©m √© o nome que se d√° a um instrumento m√©dico utilizado para ver “interiores corp√≥reos”, muito utilizado em ginecologia (ali√°s, uma das “e(spec) ialidades” m√©dicas); spectrum, “imagem”, “fantasma”; specimen, “exemplo”, “signo”; spectaculum, “espet√°culo”. Raiz que, segundo Giorgio Agamben [3], se desdobra numa dial√©tica bastante interessante.¬†Species foi utilizado para traduzir para o latim o termo filos√≥fico¬†eidos (acima), derivando seu sentido para as ci√™ncias da natureza (esp√©cie animal ou vegetal) e para o com√©rcio, significando “mercadoria” e, mais tarde, o pr√≥prio dinheiro. Ainda segundo Agamben

“especioso” significa “belo” e, mais tarde, “n√£o verdadeiro”, “aparente”. “Esp√©cie” significa o que torna vis√≠vel e, mais tarde, o princ√≠pio de uma classifica√ß√£o de equival√™ncia. Causar esp√©cie significa “assombrar, surpreender” (em sentido negativo); mas que indiv√≠duos constituam uma esp√©cie nos traz seguran√ßa” [4] (it√°licos no original).

A esp√©cie √©, ent√£o, a imagem de uma coisa que se mostra ao olhar mas que, ao mesmo tempo, precisa ser fixada na pr√≥pria coisa para se constituir em uma identidade. Por isso, a f√≥rmula de Agamben √© t√£o promissora: “especial” √© o ser cuja ess√™ncia coincide com seu dar-se a ver, com sua esp√©cie.¬†Quando algu√©m diz que somos especiais, tal afirma√ß√£o pode constituir-se num elogio de autenticidade, mas tamb√©m numa cr√≠tica de impessoabilidade ou mesmo de insubstancialidade. “S√≥ personalizamos algo – referindo-o a uma identidade – se sacrificamos a sua especialidade” – diz Agamben.

E a coisa toda fica bem mais interessante quando observamos nossa pr√≥pria “esp√©cie” refletida num espelho. Isso porque o espelho √© o locus da descoberta de que nossa “esp√©cie”, nosso imago, n√£o nos pertence. E “entre a percep√ß√£o da imagem e o reconhecer-se nela h√° um intervalo que os poetas medievais denominavam amor“[5]. O espelho de Narciso √© essa experi√™ncia. “Se eliminarmos esse intervalo ou o prolongarmos indefinidamente, a imagem √© interiorizada como “fantasma”, e o amor recai na psicologia”[5], met√°fora para patologiza√ß√£o do Eu.

Nosso olhar seria então um meio pelo qual construimos um mundo e também reconhecemos os sujeitos que nele habitam. Entretanto, ao voltar-se sobre si e nos submeter ao escrutínio de seu recorte, um certo cuidado é preciso. Para que não comecemos a ver fantasmas onde eles jamais existiram.

 

[1] Takata, R. Personal communication.

[2] Foucault, M. Microf√≠sica do poder. Rio de Janeiro: Graal, 1984. “√Č que o saber n√£o √© feito para compreender, ele √© feito para cortar.‚ÄĚ p. 28.

[3] Agamben, G. Profana√ß√Ķes. Boitempo, 2007. Tradu√ß√£o e apresenta√ß√£o de Selvino J. Assmann. p. 52.

[4] Idem. p. 54.

[5] Idem. p. 53.

Transplante de Fezes

Parece* que nascemos mesmo livres, ao menos dos germes. Estéreis ou, como os cientistas gostam de dizer, gnotobióticos. Logo após o nascimento, entretanto, no período neonatal, somos já colonizados. O tipo de colonização é bastante influenciado pelo contato materno mas é, sob alguns aspectos, uniforme. Há mais de cinquenta filotipos de bactérias mas apenas quatro nos adotaram como lar. São eles os Firmicutes, os Bacteroidetes, as Actinobacterias e as Proteobacterias (parece Game of Thrones, né?). Mas, por que só quatro? Essa especificidade sugere uma interação de poderosas forças seletivas que permitiram eliminar algumas e manter outras espécies em co-evolução.

microbiota11

Fig. 1 ‚Äď Esquema de distribui√ß√£o dos filos bacterianos em um ser humano saud√°vel. A √°rea de cada setor do gr√°fico est√° relacionada ao n√ļmero de diferentes esp√©cies bact√©rias do filo no determinado s√≠tio do hospedeiro. (copiado com permiss√£o do Meio de Cultura)

Apesar de seguirmos esse padr√£o geral, cada ser humano parece ter uma combina√ß√£o pr√≥pria de bact√©rias desses filos, tornando a microbiota quase uma assinatura microbiol√≥gica de cada pessoa. As regras que governam a co-exist√™ncia de humanos e bact√©rias de acordo com esse modelo ainda n√£o s√£o bem elucidadas, mas o fato √© que alguns estudos em animais de laborat√≥rio gnotobi√≥ticos mostraram que tais bact√©rias n√£o s√£o fundamentais para o desenvolvimento normal desses bichos. Por outro lado, a gnotobiose n√£o ocorre de forma espont√Ęnea na natureza. Ent√£o, parece realmente que obtemos alguma vantagem de nos deixar ocupar. No nosso caso espec√≠fico, a microbiota que nos habita facilita a incorpora√ß√£o de vitaminas e nutrientes, ajuda no desenvolvimento e manuten√ß√£o da integridade dos tecidos, em especial da mucosa intestinal, al√©m de estimular em muitos aspectos as defesas contra invasores causadores de doen√ßas, para citar alguns exemplos. Um desses invasores tem tirado o sono de m√©dicos e microbiologistas: o Clostridium difficile. Vamos conhec√™-lo mais de perto.

Clostridium difficile (C diff)

Fig. 2 ‚Äď Fotografia de microscopia de popula√ß√£o de Clostridium difficile no intestino sem microbiota nativa. (Copiado do The Guardian Foto de¬†Dr David Phillips/Getty Images). Clique na foto para ver o original.

O Clostridium difficile¬†√©¬†um bacilo (forma de bast√£o) anaer√≥bio obrigat√≥rio (n√£o utiliza oxig√™nio), gram-positivo, que faz parte da microbiota intestinal e produz duas toxinas (A e B). A toxina A √© uma enterotoxina que causa aumento da permeabilidade intestinal e secre√ß√£o de fluidos, enquanto a toxina B √© uma citotoxina que causa intensa inflama√ß√£o dos c√≥lons. Por isso, o clostr√≠dio causa uma colite que chamamos de pseudomembranosa devido ao seu aspecto macrosc√≥pico √† colonoscopia. O¬†Clostridium difficile¬†pode provocar at√© 20% dos casos de diarreia associada a antibi√≥ticos e √© uma das causas mais comuns de diarreia adquirida em hospitais, em geral, em pacientes j√° debilitados o que al√©m de dificultar o tratamento, aumenta o n√ļmero de complica√ß√Ķes. O tratamento¬†para a colite por C. difficile consiste na administra√ß√£o oral de antibi√≥ticos (metronidazol ou vancomicina). Al√©m disso, a taxa de recidivas √© muito alta (15 a 26% dos pacientes). Nenhum tratamento efetivo contra as recorr√™ncias est√° dispon√≠vel e o que¬†temos √© a prescri√ß√£o de vancomicina prolongadamente. Isso, al√©m de diminuir progressivamente sua¬†efic√°cia, pode tamb√©m ser a causa do problema. O que fazer?

Cascao ideia

Foi quando alguém teve a brilhante ideia que dá título a esse texto.

Ora, se o problema √© um desbalan√ßo na microbiota intestinal, vamos tentar restabelec√™-la. Inicialmente, foram tentadas bact√©rias como os pr√≥bi√≥ticos (lactobacilos, etc). N√£o deu certo. Quando se tem pacientes morrendo e n√£o se disp√Ķe de terapias adequadas, a necessidade cria alternativas, muitas vezes desesperadas ou mesmo inusitadas.

“Por que n√£o passamos as bact√©rias de um indiv√≠duo saud√°vel para um doente?” – pensou algum m√©dico desesperado. “Sim. Mas como faremos isso?” – respondeu seu amigo pragm√°tico. “Ora, infundimos um lavado de fezes do intestino do saud√°vel para o doente… Simples!”. ¬†Foi o que fez o grupo de pesquisadores holandeses liderados por Els van Nood, citados abaixo. Por mais nojento que possa parecer, a coisa funcionou. E muito bem. O estudo teve que ser interrompido em sua an√°lise interina pois, com apenas 43 pacientes randomizados, foi poss√≠vel demonstrar uma n√≠tida melhora no grupo tratamento com 16 pacientes. Qual tratamento? O intestino dos indiv√≠duos com clostr√≠dio era lavado e ap√≥s isso, infundia-se, por meio de uma sonda nasog√°strica, 500 ml de solu√ß√£o constitu√≠da de material fecal de um doador saud√°vel (ver metodologia original no final do texto). Paralelamente a isso, foi tentado o tratamento convencional com vancomicina e ainda, uma mistura dos dois. A figura 3 mostra a taxa de cura de cada tratamento.

van Nood

Fig. 3. Gr√°fico mostrando a taxa de cura de acordo com os tratamentos institu√≠dos com as respectivas signific√Ęncias (p) de cada grupo comparado com os outros. Para mais explica√ß√Ķes, ver o texto.

O primeiro grupo, representado na coluna mais a esquerda, mostra a taxa de cura com uma infus√£o √ļnica. Se isso n√£o resolvesse, era tentada uma nova infus√£o com fezes de um doador diferente. Esses resultados s√£o agrupados na segunda coluna do gr√°fico da figura 3. A vancomicina sozinha ou associada √†s infus√Ķes parece realmente ser inferior. Interessante tamb√©m avaliar a diversidade da microbiota dos pacientes ap√≥s as infus√Ķes.

microbiota

¬†Fig. 4. Gr√°fico mostrando a varia√ß√£o da microbiota intestinal nos pacientes antes e ap√≥s a infus√£o de fezes, comparando com os doadores de acordo com o √≠ndice de rec√≠proco de Simpson. Para mais explica√ß√Ķes, ver o texto.

A microbiota intestinal foi avaliada por an√°lise de DNA usando microarray filogen√©tico (Human Intestinal Tract Chip – HITChip) e a diversidade das comunidades bacterianas antes e depois da infus√£o de fezes usando uma escala chamada de Simpson’s Reciprocal Index of Diversity, que vai de¬†1 a 250, com os maiores valores indicando maior diversidade. √Č n√≠tida a mudan√ßa ap√≥s a infus√£o, ficando os pacientes com uma microbiota t√£o diversa quanto a dos doadores.

A conclus√£o √© que o tal transplante de fezes funciona para o tratamento de infec√ß√Ķes recorrentes pelo Clostridium difficile. Dito isto, podemos come√ßar a imaginar algumas coisas. Muitas afec√ß√Ķes atuais, que v√£o desde a obesidade at√© doen√ßas card√≠acas¬†passando por fibromialgia, pancreatite¬†e autismo, est√£o sendo atribu√≠das a altera√ß√Ķes da microbiota (figura 5).

Microbiota2

Fig. 5 ‚Äď Esquema de possiveis doen√ßas e/ou complica√ß√Ķes associadas a altera√ß√Ķes da microbiota intestinal.¬†Clique na foto para ver o original.

Ser√° que os futuros tratamentos v√£o ser…? Sei l√°. Melhor nem pensar… Espero que algu√©m imagine uma c√°psula deglut√≠vel que nos traga colonizadores saud√°veis e nos livre de tais procedimentos pouco apraz√≠veis. Seria o caso de instituirmos um tipo de¬†microhiperneocolonialismo do bem? Sim, porque a abordagem convencional de partir pra porrada e dar “veneno” para as bact√©rias, dividindo-as entre boas e m√°s, parece n√£o surtir mais efeito (como em tudo, ali√°s).

*Atualizado em 23/06/2013

 

Referências

Blaser, M., & Falkow, S. (2009). What are the consequences of the disappearing human microbiota? Nature Reviews Microbiology, 7 (12), 887-894 DOI: 10.1038/nrmicro2245

van Nood, E., Vrieze, A., Nieuwdorp, M., Fuentes, S., Zoetendal, E., de Vos, W., Visser, C., Kuijper, E., Bartelsman, J., Tijssen, J., Speelman, P., Dijkgraaf, M., & Keller, J. (2013). Duodenal Infusion of Donor Feces for Recurrent New England Journal of Medicine, 368 (5), 407-415 DOI:10.1056/NEJMoa1205037

Apêndice

Infusion of Donor Feces – methodology

Donors (>60 years of age) were volunteers who were initially screened using a questionnaire addressing risk factors for potentially transmissible diseases. Donor feces were screened for parasites (including¬†Blastocystis hominis¬†and¬†Dientamoeba fragilis),¬†C. difficile,¬†and enteropathogenic bacteria. Blood was screened for antibodies to HIV; human T-cell lymphotropic virus types 1 and 2; hepatitis A, B, and C; cytomegalovirus; Epstein‚ÄďBarr virus;¬†Treponema pallidum;¬†Strongyloides stercoralis; and¬†Entamoeba histolytica. A donor pool was created, and screening was repeated every 4 months. Before donation, another questionnaire was used to screen for recent illnesses.

Feces were collected by the donor on the day of infusion and immediately transported to the hospital. Feces were diluted with 500 ml of sterile saline (0.9%). This solution was stirred, and the supernatant strained and poured in a sterile bottle. Within 6 hours after collection of feces by the donor, the solution was infused through a nasoduodenal tube (2 to 3 minutes per 50 ml). The tube was removed 30 minutes after the infusion, and patients were monitored for 2 hours. For patients who had been admitted at referring hospitals, the donor-feces solution was produced at the study center and immediately transported and infused by a study physician.

Eu, Procarioto

Certa vez atendi uma paciente no ambulat√≥rio do hospital e solicitei a ela, entre outros exames, um protoparasitol√≥gico de fezes. No retorno, os resultados n√£o mostravam nada digno de nota, exceto a presen√ßa de Entamoeba coli¬†detectada no fat√≠dico exame. Como se sabe, esse protozo√°rio vive de forma amistosa no organismo humano e n√£o √© causador de doen√ßas (diferentemente de seu primo a Entamoeba histolytica). Disse a ela, ent√£o, que estava tudo bem e que poderia continuar com a medica√ß√£o atual. Ela, indignada, perguntou se eu n√£o iria tratar “aquilo”, apontando o exame com o indicador e uma cara de nojo. Eu repeti que n√£o era necess√°rio. Ela insistiu: “Dr. Eu n√£o quero¬†isso dentro de mim. Pode tratar…”

E. coli

Escherichia coli

Mal sabia ela – e eu tamb√©m – que h√° muito mais coisas nos intestinos – e no nosso organismo, de forma geral -, do que todo nosso conhecimento recente poderia supor. N√£o s√≥ amebas boazinhas, mas tamb√©m uma infinidade de bact√©rias vivem em n√≥s. Muitas bact√©rias. Ali√°s, mais bact√©rias que c√©lulas constituintes (sim, algu√©m j√° fez essa conta!): em um indiv√≠duo normal, existem aproximadamente 10 bact√©rias para cada c√©lula humana. Isso significa que 90% das c√©lulas presentes em nosso organismo pertencem a outro dom√≠nio biol√≥gico ou super-reino chamado procariotas. N√ļmero certamente suficiente para causar uma crise de identidade em minha “insegura” paciente e me fazer lembrar de Asimov no t√≠tulo do post.

Os estudos prosseguiram. A quantidade de bact√©rias abrigadas no corpo humano era t√£o supreendentemente gigantesca que os cientistas come√ßaram a utilizar o nome microbioma ou microbiota, aludindo a uma poss√≠vel intera√ß√£o ecol√≥gica entre os seres envolvidos e¬†isso virou um projeto do Instituto Nacional de Sa√ļde dos EUA em 2007. Ao estudar pessoas de v√°rios lugares do mundo, descobriu-se que os respectivos microbiomas tinham diferen√ßas significativas, tanto de pessoa para pessoa, como entre pessoas nas diversas regi√Ķes do globo. Isso lembrou os estudos “ecogen√īmicos” iniciados no final da d√©cada de 90. Ecogen√īmica, Gen√īmica Ambiental ou Metagen√īmica¬†foram nomes dados para o sequenciamento gen√©tico e identifica√ß√£o de microrganismos em seu habitat natural, permitindo a identifica√ß√£o de v√°rias esp√©cies que n√£o eram vistas nas culturas clonais realizadas at√© ent√£o.

A presen√ßa de um “meta-organismo” geneticamente distinto dentro de nosso organismo come√ßou a gerar perguntas sobre como seria a intera√ß√£o, leia-se troca de informa√ß√£o, entre os dois sistemas gen√©ticos bastante diferentes e passamos a ser considerados seres¬†metagen√īmicos (ou superorganismos, como preferem alguns autores) no sentido ecol√≥gico mesmo do conceito. Mas, se a “distin√ß√£o galtoniana entre a gen√©tica e o meio ambiente como mecanismos geradores de nossas caracter√≠sticas fenot√≠picas √© considerada hoje uma dicotomia simplista e (…) o meio ambiente e os genes podem interagir de m√ļltiplas maneiras diferentes desafiando a no√ß√£o de que possam agir indepententemente um do outro”, como afirma Joseph Loscalzo, editorialista do New England Journal, ent√£o, a presen√ßa desse riqu√≠ssimo material gen√©tico interagindo com o nosso deve provocar algum tipo resposta. Para descrever esse novo modo de intera√ß√£o, o modelo de rela√ß√£o hospedeiro/parasita j√° n√£o parece ser suficiente porque as mesmas bact√©rias que nos ajudam em determinados momentos, podem nos prejudicar em outros.

Surge ent√£o, um novo mecanismo fisiopatol√≥gico. Algo com o qual n√£o nos t√≠nhamos defrontado antes e que, para al√©m de quaisquer dualismos, reside na intera√ß√£o entre duas “for√ßas” viventes. Antes de vencer o inimigo √© preciso, agora mais do que nunca, aprender a conviver com ele.

 

Pflughoeft, K., & Versalovic, J. (2012). Human Microbiome in Health and Disease Annual Review of Pathology: Mechanisms of Disease, 7 (1), 99-122 DOI: 10.1146/annurev-pathol-011811-132421

Loscalzo, J. (2013). Gut Microbiota, the Genome, and Diet in Atherogenesis New England Journal of Medicine, 368 (17), 1647-1649 DOI: 10.1056/NEJMe1302154

Recomendo os textos do Meio de Cultura sobre o assunto. Superorganismos 1, 2 e 3. E o especial da Nature (em inglês, para assinantes).

Agradecimentos ao Luiz Bento do Discutindo Ecologia pela revis√£o do manuscrito.

O (Infra)Vermelho e o Branco

red-filter-heart-musicO professor Miguel Nicolelis e sua equipe da Duke University¬†Medical Center conseguiu¬†conseguiram fazer com que ratos “visualizassem” luz¬†em comprimentos de onda na faixa do infravermelho, o que normalmente¬†n√£o √© poss√≠vel, nem para esses animais, nem para n√≥s. De fato, o t√≠tulo da mat√©ria divulgada afirma que os roedores adquiriram a habilidade de “tocar” a luz infravermelha ap√≥s a coloca√ß√£o de uma neuropr√≥tese. O experimento consistia em treinar ratos a escolher cores (luz vis√≠vel portanto) dentro de uma gaiola com objetivo de receber uma recompensa. “Depois de trein√°-los, os pesquisadores implantaram nos c√©rebros dos ratos um arranjo de microeletrodos com di√Ęmetro aproximado de 1/10 de um fio de cabelo na regi√£o cortical respons√°vel pela sensa√ß√£o t√°ctil proveniente de seus bigodes. Ligado aos microeletrodos havia um detector de infravermelho. O sistema estava programado de tal forma que quando o sensor de infravermelho disparava,¬†era gerado um impulso el√©trico no c√≥rtex sensorial do rato. O sinal aumentava em frequ√™ncia e intensidade conforme o animal se aproximava da luz. No in√≠cio, os ratos se confundiam e co√ßavam o nariz. Depois de aproximadamente 1 m√™s de treinamento, os ratos utilizavam o focinho para localizar a fonte de infravermelho como algu√©m que procura algo no horizonte com a m√£o em aba sobre os ¬†olhos. Levavam a cabe√ßa para frente e para tr√°s, procurando pela intensidade do sinal. E funcionou. Um achado importante, segundo Nicolelis, foi o fato de que tal adapta√ß√£o n√£o causou uma perda da fun√ß√£o prim√°ria – t√°til – das vibrissas do rato. Uma avenida ficcional se abre diante dessa nova possibilidade. Imaginar homens com possibilidade de “ver” ondas eletromagn√©ticas e outros tipos de entes invis√≠veis aos nossos olhos √© fant√°stico. Al√©m disso, a possibilidade reparar les√Ķes neurol√≥gicas (cegueira, surdez, afasias, etc), utilizando a plasticidade do sistema nervoso √© uma consequ√™ncia √≥bvia.

A coisa toda √© muito interessante. Fiquei com isso na cabe√ßa, quando no Twitter me aparece uma palestra do Augusto de Campos tentando responder √† quest√£o: “O que √© a poesia?”. Nessa palestra, Campos usa uma estorinha contada por Arnold Sch√∂nberg, o “louco” do dodecafonismo na m√ļsica, quando se defrontou com a pergunta “O que √© a m√ļsica?”. A anedota tal como Campos contou na palestra (apesar de que o interessante e bonito portal Musa Rara¬†d√° uma outra vers√£o) √© esta:

Um cego perguntou ao seu guia: ‚ÄĒ Como √© o leite?
O outro: ‚ÄĒ O leite √© branco.
O cego: ‚ÄĒ E o que √© esse ‚Äúbranco‚ÄĚ? Me d√™ um exemplo de algo que seja ‚Äúbranco‚Äú!
O guia: ‚ÄĒ Um cisne. Ele √© totalmente branco e tem um pesco√ßo longo e curvo.
O cego: ‚ÄĒ Pesco√ßo curvo? Como √© isso?
O guia, imitando a forma do pescoço do cisne com o braço, fez com que o cego o apalpasse.
O cego: ‚ÄúAh! agora eu sei como √© o branco‚Ķ‚ÄĚ

Se a anedota explica (ou complica) nossa compreens√£o do que √© a m√ļsica, deixo aos seletos leitores. Tudo isso foi mesmo para dizer que se algu√©m perguntasse a um rato stendhaliano neuroprotetizado de Nicolelis o que √© o infravermelho, talvez ele respondesse: “Infravermelho? N√£o sei o que √©. S√≥ sei que me d√° muita vontade de co√ßar o nariz…”

Eric Thomson, Rafael Carra e Miguel A. L. Nicolelis. February 12, 2013 in the online journal Nature Communications.

Veja a palestra de Augusto de Campos.

O Bloqueio dos Prótons

Este √© o √ļltimo post da s√©rie sobre as aquaporinas, um dos mais “geniais” sistemas de transporte molecular j√° descoberto, que contou com os posts¬†O Poder dos Pr√≥tons e Uma Passagem para √Āgua.

Do ponto de vista biol√≥gico, portanto, faz sentido as aquaporinas n√£o permitirem a entrada de esp√©cies protonizadas. Mas, do ponto de vista bioqu√≠mico isso n√£o √© t√£o simples. A pergunta “Como?” √© a que deve ser cientificamente respondida, mas apenas recentemente ¬†estudos com simula√ß√Ķes elucidaram os mecanismos de bloqueio dos pr√≥tons.

S√£o tr√™s os dispositivos capazes de efetuar o bloqueio dos pr√≥tons pelas aquaporinas[1,2]. A pergunta sobre qual seria o mais importante, ainda se constitui objeto de discuss√£o acad√™mica. A figura abaixo mostra o canal de uma subunidade da AQP1 onde quatro mol√©culas de √°gua (de cor mais forte, no centro) demonstram as intera√ß√Ķes com os res√≠duos amino√°cidos da estrutura do canal. Os mecanismos s√£o:

(a) Estreitamento. Por restri√ß√£o de tamanho, pouco acima do ponto m√©dio do canal, o poro se estreita de 8 √Ö para 2,8 √Ö (aproximadamente o di√Ęmetro de uma mol√©cula de √°gua). Isso provoca a desidrata√ß√£o do H3O+, o que obrigaria a mol√©cula a desfazer-se de sua carga.

Figura 1. Mecanismos de bloqueio de prótons pelas aquaporinas. (modificado de [1])

(b) Repuls√£o eletrost√°tica. Um res√≠duo de arginina (R-195, na figura) na regi√£o de maior estreitamento do poro imp√Ķe uma barreira aos c√°tions, incluindo o H3O+. No foco da controv√©rsia, alguns estudos mostram que talvez esse mecanismo seja o mais importante no bloqueio dos pr√≥tons pois ele est√° presente virtualmente em toda fam√≠lia das AQP. A retirada deste res√≠duo reduz drasticamente a especificidade aos pr√≥tons.

(c) Reorienta√ß√£o do dipolo. Duas h√©lices parciais formadas por res√≠duos Asn-Pro-Ala (chamados NPA motifs) se encontram no meio do canal, formando um campo magn√©tico bipolar que alinha a mol√©cula de √°gua atrav√©s da forma√ß√£o de duas pontes de hidrog√™nio. Isso orienta perpendicularmente a √°gua, fazendo com que as pontes O-H apontem para fora do canal, impedindo a condut√Ęncia dos pr√≥tons pelo efeito Grotthuss. Mais elegante, esse mecanismo foi o proposto inicialmente [3,4].¬† A figura 2 mostra como o campo magn√©tico bipolar exige que a mol√©cula de √°gua tenha uma orienta√ß√£o espec√≠fica para entrar no canal a um baixo custo de energia.


Figura 2. Modelagem da organiza√ß√£o preferencial da cadeia de mol√©culas de √°gua da aquagliceroporina (GlpF) de E. Coli. (Acima) Tr√™s conforma√ß√Ķes representativas da cadeia de √°gua. (A) Com as pontes de H orientadas para o extracelular. (B) Conforma√ß√£o prefer√≠vel. Note que entre a mol√©cula 6 e a 7, o alinhamento entre H e O (branco e vermelho, respectivamente) √© quebrado. (C) Com as pontes de H orientadas para o intracelular. (Abaixo) Gr√°fico ilustrando a energia necess√°ria para a reorienta√ß√£o das mol√©culas de √°gua (nas abscissas) e a orienta√ß√£o das pontes de H (ordenadas) por duas metodologias diferentes (linhas vermelha e verde). As letras A, B e C correspondem √†s conforma√ß√Ķes acima, sendo a B a de menor trabalho termodin√Ęmico . (A partir da refer√™ncia [3])

Os dispositivos de bloquear pr√≥tons presentes nas aquaporinas, seja pelo posicionamento estrat√©gico de cargas ao longo de um canal, seja pelo “desengajamento” da corrente de mol√©culas de √°gua que quebra o “teletransporte” dos pr√≥tons, s√£o exemplos interessantes da “luta” na qual os seres vivos se envolveram para chegarmos onde estamos. Tal luta n√£o se d√° apenas no n√≠vel macrosc√≥pico da concorr√™ncia entre as esp√©cies e a sele√ß√£o natural. Ela ocorre tamb√©m no n√≠vel subcelular – das mol√©culas -, e mostra a dificuldade de resistir e manter-se est√°vel na agressividade do ambiente natural, o que pode bem ser entendido como “viver”. Parece, ent√£o, ter sido evolutivamente vantajoso para c√©lula manter os sistemas de transporte de √°gua e pr√≥tons separados de modo a poder controlar o volume e a concentra√ß√£o dos solutos do citoplasma, por um lado, e o metabolismo energ√©tico, por outro, de forma independente[4]. A fam√≠lia das AQPs √© filogeneticamente antiga, estando presente nos procariotas, o que indica a urg√™ncia desse controle j√° nos prim√≥rdios da vida na Terra. De fato, domar precocemente as vicissitudes da √°gua parece mesmo ter sido imprescind√≠vel¬†para que os seres vivos¬†prosseguissem dependendo dela.

 

Referências Bibliográficas

[1] Kozono D, Yasui M, King LS, et al.: Aquaporin water channels: atomic structure molecular dynamics meet clinical medicine. J Clin Invest 109:1395-1399, 2002.

[2] Chen H, Wu Y, Voth GA: Origins of proton transport behavior from selectivity domain mutations of the aquaporin-1 channel. Biophys J 90:L73-75, 2006.

[3] Chakrabarti N, Tajkhorshid E, Roux B, et al.: Molecular basis of proton blockage in aquaporins. Structure 12:65-74, 2004.

[4] Eisenberg B: Why can’t protons move through water channels? Biophys J 85:3427-3428, 2003.

Uma Passagem para a √Āgua

Este post faz parte de uma série cujo primeiro é O Poder dos Prótons.

Na fisiologia clássica, por volta da década de 20, quando se descobriu que a membrana plasmática das células era uma dupla camada lipídica, formulou-se a hipótese de que a água pudesse penetrar no meio intracelular através da própria membrana, seguindo forças osmóticas. Entretanto, uma série de pesquisadores, por meio de medidas biofísicas (que analisam potenciais de membrana), notaram que a permeabilidade de algumas membranas à água era 10 a 20 vezes maior do que a esperada caso a passagem ocorresse apenas através delas[1]. Previram, assim, a existência de um canal para passagem da água.

No in√≠cio da d√©cada de 80, Peter Agre era um hematologista envolvido no estudo do fator Rh (o “positivo” ou “negativo” dos tipos sangu√≠neos) trabalhando no Instituto Nacional de Sa√ļde dos EUA. Estava interessado em induzir a forma√ß√£o de anticorpos em coelhos sensibilizando-os com um pept√≠deo parcialmente purificado do fator Rh. Os coelhos reagiam fortemente produzindo anticorpos que, no entanto, n√£o reagiam com o cerne da mol√©cula de Rh mas sim, com uma outra prote√≠na que acreditava-se ser um fragmento do grande polipept√≠deo. Parecia uma contamina√ß√£o do experimento. Mas essa prote√≠na de 28 kilodaltons (kDa), tinha algumas propriedades estranhas. N√£o se corava com os procedimentos habituais e quando¬†foram procur√°-la¬†na membrana de hem√°ceas, verificou-se que era extremamente abundante. Com aproximadamente 200.000 c√≥pias por hem√°cea, era uma das prote√≠nas mais comuns na c√©lula! Nas palavras de Agre (descendente de imigrantes n√≥rdicos)¬†‚Äúera como se algu√©m, andando pelo norte des√©rtico da Su√©cia, de repente, encontrasse uma cidade de 200.000 habitantes que n√£o constasse em nenhum mapa‚ÄĚ. Estudos subsequentes revelaram que a prote√≠na tinha caracter√≠sticas de um canal pois dispunha-se ao longo da espessura da membrana. Uma s√©rie de elegantes experimentos revelou que ela era um canal de √°gua sendo batizada com o sugestivo nome de aquaporina 1 (AQP1). Peter Agre recebeu o pr√™mio Nobel de Qu√≠mica em 2003 por sua descoberta (Figura abaixo). Orgulho do pai, que havia trabalhado com Linus Pauling, acabou abandonando a hematologia. (Veja a interessant√≠ssima “palestra do pr√™mio” (em ingl√™s, 45 min) no portal do Nobel).


Figura 1. Peter Agre. Prêmio Nobel de Química de 2003

As aquaporinas constituem uma fam√≠lia de, at√© o momento, algumas centenas de prote√≠nas de membrana. Nos mam√≠feros j√° foram identificadas doze, sete das quais est√£o presentes no rim. Nos √ļltimos anos, pesquisas t√™m explorado a seletividade e as fun√ß√Ķes multitransportadoras das aquaporinas. Isso levou a uma divis√£o do grupo em aquaporinas cl√°ssicas e aquagliceroporinas. Estas √ļltimas tamb√©m transportam passivamente glicerol e outros poli√≥is bem como alguns solutos e, ao que parece, s√£o filogeneticamente at√© mais antigas que as aquaporinas cl√°ssicas[2].¬†A AQP1 √© uma prote√≠na de membrana altamente perme√°vel √† √°gua. Sua condut√Ęncia √© de aproximadamente 3 x 10^9 molec / subunidade / seg permitindo que uma mol√©cula de √°gua trafegue a ~0,02 cm/s [3]. A AQP1 forma 4 complexos na membrana celular (subunidades), cada um formando um canal de √°gua independente (figura 2). Um quinto poro √© formado no centro do complexo e h√° ind√≠cios de que possa conduzir √≠ons, mas o transporte passivo de √°gua atrav√©s da membrana celular √© mesmo a maior fun√ß√£o fisiol√≥gica da AQP1 [4].

Figura 2. Foto de simula√ß√£o do transporte de √°gua por uma mol√©cula de aquaporina. As subunidades s√£o constitu√≠das de t√ļbulos que est√£o em cores diferentes. As mol√©culas de √°gua (pequenos bumerangues azuis) permeiam a subunidade √† direita (em dourado). Esta imagem ganhou o pr√™mio de melhor foto cient√≠fica da revista Science‚ĄĘ na edi√ß√£o de 24 de Setembro de 2004¬†e pode ser encontrada aqui, juntamente com uma anima√ß√£o do transporte das mol√©culas de √°gua.

√Č surpreendente o fato de que, mesmo transportando √°gua t√£o eficientemente, as aquaporinas sejam imperme√°veis aos √≠ons. A raz√£o disso seria a prote√ß√£o do meio interior celular para que a maquinaria metab√≥lica possa funcionar adequadamente e em “sil√™ncio biol√≥gico” – o que pode at√© ser uma defini√ß√£o bonita de Sa√ļde, mas teleol√≥gica demais para servir a nossos prop√≥sitos. At√© o mais enxerido de todos √≠ons, o pr√≥ton e seu alterego H3O+, n√£o consegue passar pelas reentr√Ęncias do canal de √°gua. Como isso se d√°? Como isso ocorre se os pr√≥tons teleportam-se de um lugar¬†para outro¬†livremente na¬†Mattrix aqu√°tica, materializando-se e evaporando em qualquer lugar¬†bastando para isso um “fio de √°gua” por onde possam passar…

√Č o que tentarei descrever no pr√≥ximo e √ļltimo post da s√©rie.

Referências Bibliográficas

[1] Finkelstein A: Water Movement Through Lipid Bilayers, Pores, and Plasma Membranes: Theory and Reality (Distinguished Lecture Series of the Society of General Physiologists). New York, John Wiley & Sons Inc, 1987.

[2] Nielsen S, Frokiaer J, Marples D, et al.: Aquaporins in the kidney: from molecules to medicine. Physiol Rev 82:205-244, 2002.

[3] Preston GM, Carroll TP, Guggino WB, et al.: Appearance of water channels in Xenopus oocytes expressing red cell CHIP28 protein. Science 256:385-387, 1992.

[4] Zhu F, Tajkhorshid E, Schulten K: Theory and simulation of water permeation in aquaporin-1. Biophys J 86:50-57, 2004.

O Poder dos Prótons

H√° um poder, silencioso e gigantesco que, entre outras coisas, √© o respons√°vel pela √°gua na forma como a conhecemos no nosso planeta. Se¬†a √°gua √©, por sua vez,¬†a matriz de todas as¬†formas vivas daqui, ent√£o tal poder tamb√©m estar√° presente em cada ser vivo. A explos√£o de vida da Terra teve que lidar com ele para que pudesse florescer e, de fato, quando nos escapa esse controle, uma fera enjaulada foge e a vida diminui ou mesmo acaba. Podemos chamar isso de “doen√ßa”. Nos pr√≥ximos posts vou tentar contar a hist√≥ria do Poder dos Pr√≥tons e seus desdobramentos na fisiologia e fisiopatologia dos seres vivos, em especial, dos humanos.

O Hidrog√™nio poderia, para todos os efeitos, ser considerado um elemento-tra√ßo. Para se ter uma ideia, sua concentra√ß√£o √©¬†3,5 milh√Ķes de vezes menor que a do S√≥dio nos fluidos org√Ęnicos. No soro, ela √© da mesma ordem de grandeza do Molibd√™nio (20 nM/L) e bem menor que concentra√ß√Ķes de elementos como Zinco (15 mM/L), Cobre (20 mM/L) e Sel√™nio (1 mM/L) [1].¬†Como pode o Hidrog√™nio com uma concentra√ß√£o de 0,000 000 040 M/L ou 40 nM/L influenciar t√£o decisivamente os processos biol√≥gicos? Quais as raz√Ķes que levam o √≠on hidrog√™nio a desempenhar um papel t√£o importante?

A primeira delas √©, sem d√ļvida, a √°gua. Todos os fen√īmenos biol√≥gicos ocorreram e ocorrer√£o sempre em solu√ß√Ķes aquosas desde que a estrutura celular que caracteriza os seres vivos neste planeta seja mantida. A √°gua tem, como se sabe, estranhas propriedades quando comparada a outros hidretos da fam√≠lia do Oxig√™nio (a fam√≠lia 6A na tabela peri√≥dica ‚Äď Enxofre, Sel√™nio, Tel√ļrio e Pol√īnio): altos pontos de fus√£o e ebuli√ß√£o, alta constante diel√©trica (conduz correntes bem), alta tens√£o superficial (forma gotas muito resistentes), entre outras (Tabela 1).

Grupo

3A

4A

5A

6A

7A

B2H6 : -92.5

CH4 : -164

NH3 : -33.4

   H2O : +100

HF : -87.7

   H2S : -60.7
   H2Se : -41.5
   H2Te : -2

Tabela 1. A √°gua tem um ponto de ebuli√ß√£o anormalmente elevado quando comparado por extrapola√ß√£o em rela√ß√£o aos hidretos do grupo 6A (Oxig√™nio, Enxofre, Sel√™nio e Tel√ļrio). Os hidretos dos outros grupos s√£o mostrados para compara√ß√£o (3A Boro, 4A Carbono, 5A Nitrog√™nio e 7A Fl√ļor). (Retirado daqui)

A grande maioria das estranhas propriedades da √°gua prov√©m da habilidade que ela tem de formar pontes de hidrog√™nio. Como se sabe, a liga√ß√£o¬†do Oxig√™nio aos dois √°tomos de Hidrog√™nio d√° √† mol√©cula de √°gua o formato de um ‚ÄúV‚ÄĚ com um √Ęngulo de 104,5o. Essa liga√ß√£o¬†√©¬†formada por um par de el√©trons compartilhado (a chamada liga√ß√£o covalente). O Oxig√™nio, no entanto, atrai o par de el√©trons¬†para bem perto de si (maior eletronegatividade) e transforma¬†a mol√©cula de √°gua em um min√ļsculo im√£ com seus 2 p√≥los: o positivo (Hs) e o negativo (O). Quando um √°tomo de H, carregado positivamente, fica preso entre dois √°tomos de O, que t√™m cargas negativas, ele passa a funcionar como uma ponte entre os dois. Essa atra√ß√£o √© 90% eletrost√°tica e 10% covalente (h√° evid√™ncias de que eles podem realmente dividir orbitais, fazendo com que n√£o consigamos saber qual liga√ß√£o √© a covalente), e cada mol√©cula de √°gua tem o potencial de fazer 4 pontes. Al√©m disso, pode-se dizer que a ponte de hidrog√™nio √© cooperativa isto √©, uma vez formada a primeira ponte, a mol√©cula torna-se mais apta a formar outras pontes e o fen√īmeno se dissemina. O contr√°rio tamb√©m √© verdadeiro, ou seja, √© mais dif√≠cil romper a primeira ponte, sendo que a energia necess√°ria para romper as subsequentes vai, progressivamente, ficando menor. Isso transforma a √°gua em um ‚Äúsinc√≠cio‚ÄĚ, tipo um tecido tridimensional; da√≠ a poderosa for√ßa de atra√ß√£o intermolecular que dota a √°gua de seus elevados pontos de ebuli√ß√£o, fus√£o e tens√£o superficial. A forma√ß√£o das pontes de hidrog√™nio faz com que a entalpia (energia) do sistema fique mais negativa e a entropia (grau de desorganiza√ß√£o)¬†menos positiva ou, trocando em mi√ļdos: a √°gua se organiza!. Organiza-se com baixo custo, o que significa que √© dif√≠cil tir√°-la desse estado¬†de organiza√ß√£o e, na depend√™ncia da temperatura e press√£o, temos a explica√ß√£o de muitas das suas ‚Äúestranhas‚ÄĚ propriedades. Ou seja, se a √°gua fosse apenas H2O seria um g√°s na faixa de temperatura que permite que seres vivos sobrevivam. No estado l√≠quido, ela est√° na forma de (H2O)n, com¬†n‚Üí‚ąě,¬†constituindo¬†mais pontes de H que qualquer outro solvente e com quase tantas pontes quanto liga√ß√Ķes covalentes. Esse sistema √© interessante pois pode rearranjar-se rapidamente frente a est√≠mulos como solutos ou altera√ß√Ķes de temperatura, como uma rede tridimensional capaz de mudar o tamanho de seus “buracos” de acordo com o tamanho dos “peixes” que nela caem.

Al√©m disso, a √°gua demonstra uma extremamente baixa mas mensur√°vel capacidade de formar √≠ons. Ioniza-se devido a flutua√ß√Ķes do campo magn√©tico de seu dipolo causadas por vibra√ß√Ķes complexas de sua estrutura molecular e tamb√©m por posicionamentos espaciais favor√°veis de suas pontes de H. Ap√≥s a ioniza√ß√£o, o H+ n√£o permanece livre muito tempo (menos que 1% do tempo total) e √© hidratado para formar o hidrox√īnio, ox√īnio ou hidr√īnio¬†(H3O+). Os tr√™s √°tomos de H da mol√©cula s√£o equivalentes na liga√ß√£o com o O e organizam as pontes com as mol√©culas de √°gua adjacentes. O H3O+ exibe uma mobilidade frente aos campos el√©tricos de testes que √© absurdamente maior que a prevista para um c√°tion monovalente (como o L√≠tio, por exemplo, que apresenta inclusive uma forma de hidrata√ß√£o semelhante). Qual seria a explica√ß√£o para esse fen√īmeno?

Um pr√≥ton pode viajar em uma solu√ß√£o aquosa de duas maneiras: uma, chamada hidrodin√Ęmica, em que o H3O+ difunde-se como uma mol√©cula comum abrindo caminho pelo meio aquoso; outra, chamada prototr√≥pica e essa merece uma explica√ß√£o. Em 1905 [2], foi sugerido que a transfer√™ncia do pr√≥ton poderia ocorrer por uma ‚Äúrede‚ÄĚ de pontes de hidrog√™nio, um processo que envolveria uma s√©rie peri√≥dica de polimeriza√ß√Ķes da √°gua entre H9O4+ (c√°tion de Eigen) e o H5O2+(c√°tion de Zundel), conhecido como efeito Grotthuss [3], proton-wire ou proton-jumping, ou ainda water-wire. Isso s√≥ √© poss√≠vel, devido √† ef√™mera dura√ß√£o da ponte (cada ponte tem uma dura√ß√£o m√©dia de 10 psec, sendo que 1 picosegundo = 10-12s) e √† facilidade com que a √°gua as forma e “re-forma”, como vimos. Dizemos ent√£o, que a alta condutividade do pr√≥ton em meio aquoso ocorre devido a ‚Äúmudan√ßa de identidade das mol√©culas de √°gua que participam das pontes‚ÄĚ pois os n√ļcleos de H v√£o passando de uma para outra conforme esbo√ßa a figura 2, sendo que o que entra, √© diferente daquele que sai.

Figura 2. Esquema simplificado do efeito Grotthuss

 Isso funciona parecido com o hipnotizante Pêndulo de Newton, na figura abaixo.

Pêndulo de Newton (fonte Wikipédia)

Mas…

O √≠on hidrog√™nio tem uma densidade de carga alt√≠ssima e isso ocorre porque ele √© um c√°tion-an√£o (monovalente no qual n√£o existem el√©trons circulantes) sendo seu raio 105 vezes menor que qualquer outro. Por essa raz√£o, tem um grande campo magn√©tico ao seu redor. Assim, mesmo estando presente em concentra√ß√Ķes baix√≠ssimas nas solu√ß√Ķes e devido sua alta mobilidade, o H3O+¬†√© um “pentelho i√īnico” e pode afetar a conforma√ß√£o de prote√≠nas, √°cidos nucl√©icos e membranas biol√≥gicas, bastando para tal, que haja uma ‚Äúbrecha‚ÄĚ eletrost√°tica (cargas) na solu√ß√£o. Esse √© o ‚Äúpoder dos pr√≥tons‚ÄĚ, capazes de alterar todos os processos biol√≥gicos, portanto. Fen√īmenos semelhantes ocorrem com a hidroxila OH entretanto, sua mobilidade nas solu√ß√Ķes tem sido bem menos estudada. Pesquisas recentes [4] demonstram que sua mobilidade tamb√©m √© anormalmente alta para um √Ęnion de seu porte e, portanto, mecanismos semelhantes ao do H3O+ podem tamb√©m ocorrer. Tanto o H+ como o OH s√£o gerados pela destrui√ß√£o e destru√≠dos pela forma√ß√£o de uma mol√©cula de √°gua. Se considerarmos que a √°gua √©, em ordem de grandeza, a mais concentrada subst√Ęncia dos sistemas vivos (55,3M ‚Äď o que √© 400 vezes mais concentrado que o s√≥dio), e que ela prov√™ uma fonte simplesmente inesgot√°vel para esses √≠ons, entenderemos porque eles se comportam de maneira t√£o diferente de outros √≠ons de carga e massa semelhantes.

Com toda essa mobilidade e onipresen√ßa, √© natural esperar que pr√≥tons penetrem as c√©lulas com facilidade, podendo faz√™-lo atrav√©s da membrana ou por meio de canais, espec√≠ficos ou n√£o, para seu transporte. Tal fluxo √© t√£o fundamental quanto o de √°gua para a c√©lula, pois est√° ligado √† produ√ß√£o da energia que sustenta o metabolismo celular. Mas como evitar ent√£o, que o transporte de √°gua em abund√Ęncia atrav√©s da membrana n√£o cause uma cat√°strofe i√īnica na c√©lula? Como evitar que os “pentelhos i√īnicos” dos H3O+¬†saturem as cargas das prote√≠nas e as deformem fazendo com que percam sua fun√ß√£o e, assim, parem o funcionamento da maquinaria celular?

√Č o que mostraremos no pr√≥ximo post.

Referências Bibliográficas

[1]  Tietz N: Clinical Guide to Laboratory Tests, 3rd ed. Philadelphia, W. B. Saunders, 1995

[2]  Decoursey TE: Voltage-gated proton channels and other proton transfer pathways. Physiol Rev 83:475-579, 2003.

[3]  Agmon N: The Grotthuss mechanism. Chem Phys Lett 244:456-462, 1995

[4]  Tuckerman ME, Marx D, Parrinello M: The nature and transport mechanism of hydrated hydroxide ions in aqueous solution. Nature 417:925-929, 2002

Diapedese e Di√°logo II

Imagine que você está num barco no meio de um rio cuja correnteza é meio fortinha. Para conseguir atracar o barco à margem, você antes tem que se agarrar em alguma coisa fixa que possa prendê-lo apesar da força da correnteza. Só assim você conseguirá parar o barco e sair dele, pisando em terra firme.

Agora imagine um vaso sangu√≠neo contendo milhares de c√©lulas, brancas, vermelhas e umas coisinhas pequeninhas chamadas plaquetas (ou tromb√≥citos). O fluxo sangu√≠neo √© r√°pido. Nas car√≥tidas sem obstru√ß√Ķes, a velocidade m√©dia do sangue medida pelo m√©todo do doppler, gira em torno dos 30 cm/s, que convertidos, fornecem o valor de 1,0 Km/h. Como o fluxo √© puls√°til e muda com a posi√ß√£o do corpo e com o exerc√≠cio, pode chegar a 300 cm/s, o que j√° d√° √© uma correntezazinha respeit√°vel, v√°! Os leuc√≥citos s√£o c√©lulas de defesa e em muitas situa√ß√Ķes necessitam passar do interior do vaso para o tecido circunjacente. Como eles grudam na parede do vaso √© que √© interessante.

A imagem acima é um esboço da diapedese. A imagem abaixo é um esquema da Nature para explicá-la.
Getting to the site of inflammation: the leukocyte adhesion cascade updated
Como se pode ver pelo desenho, o leuc√≥cito √© “capturado” pelo endot√©lio (capa de c√©lulas que recobre o interior dos vasos), faz um “rolamento”, p√°ra, gruda, rasteja e, na maior cara-de-pau, sai do interior do vaso (transmigra), seja entre as c√©lulas (paracelular) ou por dentro de uma das c√©lulas do endot√©lio (transcelular). N√£o se perde nem uma gotinha de sangue (nenhuma c√©lula vermelha) nesse processo! Os ret√Ęngulos acima com siglas “hierogl√≠ficas” representam as mol√©culas inflamat√≥rias que o leuc√≥cito utiliza para realizar a “ancoragem”. Veja quantas existem! H√° medica√ß√Ķes que bloqueiam ou estimulam a grande maioria delas e que podem atuar como anti-inflamat√≥rios ou pr√≥-inflamat√≥rios dependendo do caso. O filme abaixo √© muito did√°tico e mostra como o leuc√≥cito para no fluxo de sangue de um vaso para quem n√£o acreditou que isso de fato ocorresse.

O final √© o filme de uma microcircula√ß√£o real, em geral, feita em mesent√©rio de rato, no qual √© poss√≠vel ver c√©lulas fazendo o “rolling”. Bem no finalzinho, o pesquisador interrompe o fluxo sangu√≠neo e d√° para ver o vaso lotado de hem√°ceas (as c√©lulas vermelhas) que n√£o grudam no endot√©lio. Depois de restabelecido o fluxo, s√≥ os leuc√≥citos ativados continuam grudados e rolando.

Fiz uma associa√ß√£o no outro post entre diapedese (do leuc√≥cito) e o di√°logo (com o paciente). Diapedese quer dizer “saltar atrav√©s”. O radical dia em grego formou v√°rias palavras m√©dicas como di√°lise, diabetes, diafragma, di√°fise, entre outras. Di√°logo, bem isso j√° √© bem mais complexo.

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Atualiza√ß√£o: Segue um novo v√≠deo sobre diapedese (via √Ātila).

Sobre Fatos

Joker shadow by ita145117.“Me ensinaram que eu tenho um destino. N√£o sabiam que eu era uma fatalidade.”

@millorfernandes [no Twitter]

Achei esse texto apropriado √†s discuss√Ķes recentes, a saber, o de entender algumas diferen√ßas entre a interpreta√ß√£o dos fatos quando dentro de um contexto que tem o homem como objeto. √Č um pequeno excerto de um livro bastante interessante chamado “Trem Noturno para Lisboa” de Pascal Mercier [Record, 2009. Tradu√ß√£o de Kristina Michahelles]. Ainda comentarei mais sobre esse livro.

As Sombras da Alma

As hist√≥rias que os outros contam sobre n√≥s e as hist√≥rias que n√≥s mesmos contamos – quais delas se aproximam mais da verdade? √Č t√£o certo que sejam as pr√≥prias hist√≥rias? Somos autoridades para n√≥s mesmos? Mas n√£o √© essa a quest√£o que me preocupa. A verdadeira quest√£o √©: existe, nessas hist√≥rias, alguma diferen√ßa entre certo e errado? Nas hist√≥rias sobre coisas exteriores, sim. Mas quando tentamos compreender algu√©m em seu interior? Esta viagem algum dia chega a um fim? Ser√° a alma um lugar de fatos? Ou seriam os supostos fatos apenas uma sombra fict√≠cia das nossas hist√≥rias?

“Ou seriam os supostos fatos apenas uma sombra fict√≠cia das nossas hist√≥rias?” √© de uma crueza nietzscheana. O pequeno par√°grafo junta teorias psicanal√≠ticas, a forma√ß√£o do “eu” e a fundamenta√ß√£o da moral no sujeito. Qualquer consulta m√©dica que se preze come√ßa com o que se convencionou chamar anamnese (literalmente, n√£o n√£o-lembrar). Um paciente produz uma hist√≥ria sobre seu sofrimento, mas o m√©dico deve estimul√°-lo a produzir uma narrativa sobre si. Seu sofrimento n√£o faz sentido se n√£o for assim. Mas, seres humanos s√£o bons para falar de coisas, n√£o deles mesmos. A descri√ß√£o formal das “coisas” permitiu o aparecimento da ci√™ncia. As descri√ß√Ķes de si, s√£o “loucuras” psicanal√≠ticas, metade pseudoci√™ncia, metade religi√£o, com linguagem rebuscada e imprecisa, que frequentemente n√£o chegam a lugar algum. √Č mais f√°cil falar dos outros.

O esc√Ęndalo da vida √© um fato. O aparecimento da consci√™ncia, uma fatalidade. Mill√īr sabe das coisas.

Foto: L’ombra burlona de ita145117