Ácidos, Bases e UTI V

Chegamos ao final dessa longa série que se iniciou aqui. Nesse post veremos que o estrago causado pela epidemia de poliomielite na década de 50 reverteu em tecnologia e conceitos médicos amplamente utilizados hoje. Veremos como um passo simples de um médico, associando tecnologia, bom-senso e novos conceitos, pôde mudar a forma de todos os médicos ver determinados tipos de paciente.

A EPIDEMIA DE POLIOMIELITE DOS ANOS 50 – O DESENVOLVIMENTO DO ELETRODO DE pH

Poliomielite. A palavra vem de Polios, cinza e Myelos, medula espinhal. As palavras provenientes do grego batizaram uma das mais temidas doenças da Humanidade. Hoje, Poliomielite ou simplesmente, Pólio. A Pólio foi a doença que teve a mais decisiva e triste participação na História do Equilíbrio Ácido-Base, provocando o surgimento das Unidades de Terapia Intensiva e da própria Ventilação Mecânica como ciência. Seu nome descreve seu alvo predileto: causa destruição completa dos neurônios da porção anterior da substância cinzenta da medula. Sua complicação mais temida é a paralisia dos músculos respiratórios. Os pacientes desenvolvem respiração rápida e superficial, ficando plenamente conscientes até não suportarem mais o comprometimento de suas funções vitais e morrerem lentamente. Com a paralisia do diafragma e da musculatura intercostal, o tórax permanece quase completamente imóvel. O uso da musculatura acessória do pescoço confere ao paciente um aspecto dramático, de extremo sofrimento e sufocação. A Pólio era endêmica nas décadas de 40 e 50 na Europa, nos Estados Unidos e no Brasil (para interessante história da pólio no Brasil e da epidemia de 1953 no Rio de Janeiro, ver Campos), causando pequenos surtos em locais isolados, acometendo na sua maioria, crianças menores que 5 anos, com raras complicações respiratórias, mas com as seqüelas motoras conhecidas. Em Copenhagen, a epidemia de Pólio do final do verão de 1952, pegou de surpresa o sistema de saúde e o Blegdanhospitalet da capital dinamarquesa pelo número de casos, pela faixa etária acometida e pelos casos de paralisia bulbar que causava.

Bjorn Ibsen 1915-2007

Bjorn Ibsen 1915-2007

Dos 31 casos que deram entrada no pronto-socorro, 27 haviam morrido, grande parte, nos três primeiros dias da doença. A maioria era de crianças entre 5 e 9 anos de idade. A principal causa de morte eram complicações respiratórias. Totalmente desesperada, a equipe do professor Henry Cai Alexander LASSEN (1900-1974) solicitou uma avaliação de Björn IBSEN (1915-2007)(foto ao lado), anestesista do centro cirúrgico do Rigshospitalet, no dia 25 de Agosto de 1952. Lassen sabia que o jovem Ibsen tinha idéias não convencionais sobre a abordagem desses pacientes aprendidas em sua residência de anestesiologia em Boston. Ibsen então, analisou o resultado de 4 necrópsias de pacientes mortos no dia anterior, inclusive a de um garoto de 12 anos, cujo pulmão não se revelara tão comprometido. Seus achados não justificavam o fato de não se conseguir ventilá-lo no “pulmão de aço” (foto abaixo), um ventilador com pressão negativa, única forma de ventilação mecânica da época. As dosagens sangüíneas revelavam sempre um conteúdo aumentado de CO2 total, usado como análogo do bicarbonato que utilizamos hoje. Isso ocorria porque o único método disponível para a realização dessas dosagens era o método de Van Slyke. Por quase meio século Donald D. Van Slyke (1883-1971) do Instituto Rockfeller de Nova Iorque, dominou a teoria e os métodos sobre a química do sangue. Seu aparelho media o conteúdo total de CO2 ou o bicarbonato que ele chamava de BHCO3 em um pH conhecido de 7,4, pois o pH sanguíneo tinha enormes dificuldades técnicas para ser medido e não era um procedimento rotineiro. Isso, inicialmente, levou os médicos a pensar que os pacientes sofriam de algum tipo de “alcalose” desconhecida até então. A 32a paciente, uma menina de 12 anos chamada Vivi, com quadro respiratório deteriorando rapidamente, foi a prova de fogo para que Ibsen pudesse demonstrar suas idéias. Ele reconhecia o quadro clínico de doença como sendo semelhante aos efeitos do curare e sugeriu traqueostomia e ventilação mecânica. Entretanto, todas as tentativas de ventilá-la no “pulmão de aço” foram em vão. Ela ficava cianótica e começava a “brigar” com o ventilador. Havia um aparelho, o Carbovisor Brinkman que, funcionando como um capnógrafo (aparelho que mede o CO2 expirado), permitia a leitura por infravermelho, dos níveis de CO2 do paciente, mas tinha o inconveniente de necessitar ser instalado em um dos brônquios principais. Feito isso, Ibsen pôde demonstrar que a excreção de CO2 da paciente estava muito aumentada e crescia ainda mais quando colocada no “pulmão de aço”. Isso obrigou Ibsen, a mantê-la sob ventilação com bolsa-válvula (“ambu”) que permitia pressão positiva realizada

"Pulmões de Aço" - Década de 50

“Pulmões de Aço” – Década de 50

manualmente. Logo, o número de médicos e funcionários não era suficiente para ventilar todos os pacientes 24 horas por dia. Foram chamados os estudantes de Medicina e finalmente a população da cidade para ajudar a comprimir bolsas de borracha e insuflar manualmente os pulmões de centenas de pacientes. No pico da epidemia, aproximadamente 60 pacientes por dia davam entrada no hospital, que teve seus 500 leitos, todos recrutados para Pólio. Foi conveniente reunir os pacientes mais graves, com muita secreção e os candidatos à ventilação com pressão positiva em grande salões que ficaram conhecidos como unidades de cuidados intensivos, principalmente em função da ventilação mecânica. Haviam plantonistas cirurgiões otorrinolaringológicos, enfermeiras, fisioterapeutas e anestesistas 24 horas por dia. Os doentes foram divididos em “secos” e “molhados” (dry e wet) conforme a aparência de suas secreções. Isso era, segundo Ibsen, o determinante principal de sua adaptação ao “pulmão de aço” (secos) ou se havia necessidade de pressão positiva (molhados). Devido ao seu treinamento, Ibsen pôde organizar frente a uma catástrofe social, o que hoje conhecemos como unidades de terapia intensiva. Devemos considerar portanto, Björn Ibsen como o criador da Terapia Intensiva como especialidade, lembrando que isso se confunde com o aparecimento da ventilação mecânica como medida de suporte, fora do ambiente do centro cirúrgico. Quando Ibsen, ao avaliar uma menina com insuficiência respiratória, interpretou corretamente as alterações dos gases sangüíneos e a compensação do organismo na tentativa de corrigir essas alterações, tinha sobre seus ombros 118 anos de investigação científica árdua, que ele trouxe à tona nos segundos em que tomou sua decisão. Seu tratamento considerado agressivo, revelou-se salvador de inúmeras vidas. Esse comportamento talvez seja o que caracteriza de forma mais completa a profissão de médico. Fortemente embasada em conhecimentos científicos, a Medicina não pode deixar nunca de ser a profissão de cuidar do ser humano enfermo. A Equação de Henderson-Hasselbalch, filha legítima da Físico-Química, encaixava-se perfeitamente a essa nova mentalidade. Faltava, entretanto, tecnologia para dosar os componente
s da equação.

Poul Bjordahl Astrup 1915-2000

A partir da epidemia de Pólio, passou-se a ter um grande interesse em dosar os gases sangüineos, bem como o pH. O diretor do laboratório clínico do Blegdanhospitalet chamava-se Poul Björdahl ASTRUP (1915-2000)(foto ao lado) do qual falaremos mais tarde, mas que foi quem possibilitou grandes avanços, pois percebeu que era necessário dosar o pH mais rapidamente para orientar os estudantes de como conduzir a ventilação manual dos pacientes. As pesquisas que já vinham sendo conduzidas desde então ganharam grande impulso. A evolução tecnológica dos eletrodos dos gases sanguíneos foge dos objetivos deste post e, por esta razão, passaremos a falar apenas do desenvolvimento dos eletrodos utilizados hoje, na gasometria moderna, omitindo as dosagens realizadas de outras, muitas vezes, extremamente engenhosas, maneiras. O pH já vinha sendo dosado com certa precisão desde Sörensen. Várias publicações se sucederam com metodologias para sua dosagem. Depois dos estudos de Hasselbalch, vários grupos de pesquisa passaram a se interessar pelo equilíbrio ácido-base do sangue dos seres vivos e as melhorias tecnológicas permitiram resultados cada vez mais precisos. Em 1906, CREMER notou que uma fina membrana de vidro se comportava como se fosse permeável aos íons hidrogênio. A membrana de vidro desenvolvia um potencial dependendo do pH através dela. Em 1925, KERRIDGE converteu essa observação no primeiro eletrodo de vidro para medir pH e o primeiro eletrodo de pH comercialmente disponível foi produzido em 1933, sem despertar a atenção da comunidade médica até a epidemia de pólio.

“Da experiência em diagnosticar e tratar a Cólera, os cientistas médicos aprenderam balanço hidroeletrolítico. Da Diabetes, o balanço ácido-base. De maneira similar, das necessidades para o tratamento da Pólio vieram a ventilação mecânica e as medidas da tensão de gás carbônico (pCO2).” Assim começa o segundo capítulo da série History of Blood Gases Analysis de John SEVERINGHAUS. Quando a relação entre o pH, pCO2 e CO2 total foi esclarecida pela equação de Henderson-Hasselbalch, tornou-se possível determinar o pCO2 pela medida do pH e do conteúdo de CO2. Tecnicamente, isso era uma tarefa difícil porque o oxigênio tinha que ser totalmente removido da amostra, além do que o pK exato do ácido carbônico deveria ser conhecido para as condições e temperatura in vivo. Mas os trabalhos de Ole SIGGAARD-ANDERSEN e Poul ASTRUP, bem como os de Severinghaus, ajudaram a suplantar essas dificuldades e as gasometrias da época tinham medidos o pH e o conteúdo de CO2 e, através da equação de Henderson-Hasselbalch, calculada a pCO2. O cuidado com os tampões, temperatura, contaminação dos eletrodos dificultava demais a avaliação clínica das gasometrias. No outono de 1953, Richard STOW, um físico especializado em medidas de CO2 no ar expirado, chegava a Ohio como o único não-clínico de uma enorme equipe de reabilitação física do hospital universitário. O número de pessoas com acometimento respiratório pela Pólio era muito grande e as dependências do local viviam lotadas o ano todo. Ele observou como era difícil para os clínicos ajustar o nível dos gases sangüineos dos pacientes que necessitavam ventilação artificial. Pensou que seria muito mais fácil medir diretamente a pCO2 do que calculá-la de maneira indireta. Foi associando dois eletrodos, um eletrodo de pH e conseguindo isolar outro de prova, que Stow apresentou seu eletrodo de pCO2 em um congresso em 1954 e na forma de artigo em 1957. Bradley e Severinghaus melhoraram o desempenho do eletrodo e estabilizaram-no com bicarbonato, associando-o ao eletrodo de O2 de Clark. Em 13 de Maio de 1958, um artigo intitulado Electrodes for Blood PO2 and PCO2 Determination foi enviado ao Journal of Applied Physiology e publicado em Novembro do mesmo ano. Logo que Severinghaus chegou a San Francisco, encontrou o engenheiro Forrest BIRD, criador da série Bird de ventiladores pneumáticos, e pediu uma sugestão de quem poderia fabricar o aparelho de
gasometria. Bird sugeriu a National Welding Company, que estava fabricando seus aparelhos, e o eletrodo começou a ser comercializado. Interessante notar, que dois alemães também desenvolveram um eletrodo de CO2 na mesma época, basicamente com os mesmos princípios de Stow: São eles Karl GERTZ e Hans LOESCHCKE de Göttingen, não por acaso, cidade onde trabalhava Nernst, publicando seus estudos em 1958. Nesse mesmo ano, a Yellow Springs Instruments Company começou a comercializar um aparelho para medir a PO2 e o pH. Severinghaus e Bradley modificaram o aparelho incluindo o eletrodo de CO2 nele. Assim, começou a era da monitorização dos gases sangüineos. A partir dessa época, a equação de Henderson-Hasselbalch passou a ser utilizada, não mais para calcular a pCO2, mas para calcular o bicarbonato, tal como fazemos hoje. O aparelho de gasometria moderno dosa diretamente do sangue o pH, a pO2 e a pCO2. Todas as outras variáveis são calculadas a partir dessas, por nomogramas que nada mais são que tabelas tiradas da equação de Henderson-Hasselbalch. Como o CO2 total era uma variável com a qual os clínicos acostumaram-se a trabalhar, foi mantida na gasometria moderna. Agora é, entretanto, derivada da dosagem de pCO2, não havendo mais sentido em utilizá-la, visto que pode causar confusão em algumas situações (ver acima, caso da Pólio). Assim, depois de mais de 120 anos de história, a gasometria incorporou-se a prática clínica. É interessante, notar que as unidades de terapia intensiva, os ventiladores mecânicos e a própria gasometria como ferramenta diagnóstica, surgiram quase que simultaneamente para os médicos. A gasometria propriamente dita e sua interpretação baseada na equação de Henderson-Hasselbalch, têm pouco mais de 50 anos de história.

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Observações e Bibliografia

1. Para obituários e biografia de Bjorn Aagen Ibsen, ver em português aqui e em inglês, aqui. O discurso de homenagem da sociedade portuguesa de anestesia tem alguns erros (também cometidos por outros artigos que vi), o principal deles é o nome do chefe do Bl
eg
dam, Henry Cai Alexander (e não Hans Christian) Lassen.
2. O Blegdamhospitalet foi demolido
na década de 1970 para a construção do Instituto Panum. O hospital foi construído entre 1878-1880 por William Fried Erichsen e reformado pelo arquiteto Ludvig Fenger. A escultura do portal de entrada, que retrata crianças protegidas por Athena de Vilhelm Bissen (figura ao lado), está agora no Museu da Cidade.
3. A foto acima (estudante de medicina ventilando uma menina traqueostomizada) virou capa de um interessante livro que, pelo que vi, ainda não tem tradução em inglês (nem em português).
4.
Severinghaus JW, Astrup PB. History of blood gas analysis. Int Anesthesiol Clin 25:1-224, 1987.
5. Tentei fazer essa série de posts para homenagear o aniversário de 3 anos da morte de Bjorn Ibsen no dia 7 de Agosto. Entretanto, o trabalho foi muito grande e acabei por não dar conta de tudo, mesmo utilizando textos que já tinha escrito para outros fins. De qualquer forma, o dia 7 de Agosto deveria ser o dia mundial da terapia intensiva em homenagem a esse homem de visão e dedicação inigualáveis. Fica então, esse humilde tributo a Bjorn Ibsen, o idealizador das unidades de terapia intensiva que tantas vidas têm salvo ao redor do mundo.

Ácidos, Bases e UTI IV

Chegamos ao quarto post da série que se iniciou aqui. Estamos no início do século XX. Muitos autores marcam esse período como sendo o início da medicina moderna, tanto pela mudança da racionalidade médica como pela influência crescente da tecnologia na profissão. Aqui veremos o trabalho dois autores de Boston e Copenhagen e o consequente surgimento da equação de Henderson-Hasselbalch, base para o entendimento dos distúrbios ácido-base. Esse casamento iria terminar na lua-de-mel, mas essa é outra história…

A PRIMEIRA APLICAÇÃO DIRETA DA FÍSICO-QUÍMICA EM MEDICINA – O TRABALHO DE L. J. HENDERSON

Lawrence Joseph HENDERSON (1878-1942) terminou a faculdade de Medicina de Harvard já sem a intenção de se tornar médico. Pelo contrário, tinha interesse em variados ramos da Ciência e conhecimentos suficientes para aplicá-los a sua área de atuação profissional, o que hoje conhecemos como Bioquímica. Foi professor de Química Biológica na Harvard por muitos anos, mas também integrou outras universidades como professor convidado em Paris, Yale, Berlin e na Califórnia. A partir de 1906, Henderson começa a publicar seus estudos. O ano de 1908 foi especialmente importante em função de duas de suas publicações:”The Relation between the Strengths of Acids and their Capacity to Preserve Neutrality” e “The Theory of Neutrality Regulation in the Animal Organism” ambas no American Journal of Physiology. Seu principal objeto de estudo eram os tampões, especialmente o tampão bicarbonato/ácido carbônico. A ebulição dos conceitos darwinianos e sua fascinação pelo funcionamento do tampão bicarbonato, cuja existência ele chegou a atribuir a um possível “dom” do mundo inorgânico para a vida, o levaram a publicar em 1912, um livro polêmico intitulado “The Fitness of Environment” cujo esclarecedor subtítulo era “Um questionamento sobre a significância biológica das propriedades de matéria” em uma tentativa de atrelar tendências vitalistas às idéias de Darwin. A idéia principal do livro é a de que, se por um lado, os seres vivos eram “forçados” a se adaptarem ao meio ambiente, este último também se mostrava “propenso” a evoluir os seres vivos, usando como argumento uma série formidável do que chamou de “coincidências”. Henderson publicou esse livro quando tinha 34 anos e é nítido o incômodo que a Teoria da Evolução lhe causou. Sua inquietação entretanto, se traduz em um profundo conhecimento de Química, Biologia, Geologia e Filosofia da Ciência, além de uma argumentação belíssima, conduzida de forma cadenciada, quase morosa, como dificilmente se vê nos livros atuais. Publicou sua principal obra, entretanto, saiu em 1928 intitulada The Blood – A Study in General Physiology. Esse livro de 397 páginas, é a primeira tentativa cientificamente séria de aproximar os conceitos da Físico-Química de van’t Hoff à fisiologia dos seres vivos de Claude BERNARD. A compreensão que Henderson adquiriu instituindo uma visão físico-química dos fenômenos fisiológicos do sangue foi tão ampla que ele mesmo percebeu as limitações de suas aproximações. Para ampliar seu entendimento, ao menos teórico, do problema, Henderson talvez tenha sido o primeiro autor biomédico a propor uma modelagem matemática da fisiologia do sangue através de um modelo de múltiplas variáveis descrito pelo sócio-economista PARETO com propósitos totalmente diversos (Traté de Sociologie Générale – Lausanne et Paris, 1919), algo bastante avançado e inédito em 1928. Abaixo transcrevo, em tradução livre, a opinião de Henderson a respeito do que hoje podemos chamar de Fisiopatologia, área do conhecimento médico que sem dúvida, ele ajudou a fundar: “Segundo as idéias de PASTEUR, um vírus específico deveria ser relacionado como a causa de toda infecção e este ponto de vista estrito permaneceu durante todo o período de ativas descobertas de microorganismos novos. Esta maneira de entender parece ser a correta, mas sua generalização faz perder de vista a característica orgânica da doença e sua interdependência de todas as variáveis que entram em jogo em um estado patológico. Esta concepção toca em um dos principais pontos de desacordo entre os homens de laboratório e os clínicos (…)”. Henderson se refere aqui às diferentes teorias patológicas, muito debatidas à época: a visão “ontológica” e a “fisiopatológica” da doença. Principalmente depois de Pasteur, a ideia de que a doença é algo (ontos) que “incorpora-se” ao paciente ficou bastante popular. Os “fisiopatologistas”, capitaneados pelo alemão Rudolf Virchow, pensavam a doença como um desvio da fisiologia normal e Henderson se inclui entre eles, como podemos ver na continuação do fragmento: “Podemos acreditar que logo a fisiologia patológica, considerada como o estudo da interdependência dessas numerosas variáveis, se apresentará sob a forma que corresponde, desde há muito tempo, às necessidades dos clínicos. É pouco provável que tais estudos sejam rigorosamente exatos, porque eles implicarão necessariamente em um certo número de aproximações, por isso a intuição será a base (para sua aplicação) na Medicina, como já tem sido desde o tempo de Hipócrates. Mas a Ciência e a intuição aproximar-se-ão, pouco a pouco…” Reconhecendo as imperfeições e limitações desse tipo de abordagem, Henderson trabalhou duro para minimizá-las. Sob essa atmosfera, desenvolve a ideia de que o sangue é um sistema físico-químico na mais pura acepção do recém-introduzido conceito de Físico-Química e, mais diretamente ligado ao nosso interesse, estabelece os princípios do Equilíbrio Ácido-Base. Ao publicar em alemão, uma síntese de seus artigos de 1908 (ver acima), Henderson usou a expressão gleichgewicht, que pode ser traduzida como equilíbrio: (Das Gleichgewicht zwischen Säuren und Basen im tierischen Organismus – Ergebn. Physiol. 8: 254-325, 1909). Por isso, atribui-se a ele a criação da expressão Equilíbrio Ácido-Base em 1909. Como vimos, o ácido carbônico foi o principal objeto de estudo de Henderson e ele foi, sem dúvida, influenciado por autores do século anterior. De fato, em 1831 O’SHAUGHNESSY identificou a perda de “carbonato de soda” do sangue como o distúrbio fundamental em pacientes que morreram de cólera, mas essa observação não foi notada a não ser 50 anos depois. A ênfase de Henderson sobre o ácido carbônico foi reforçada também pelo fato de que na época dele (e de fato, até 1950, como veremos), este era o único componente do equilíbrio ácido-base que podia ser dosado rotineiramente nos fluidos corporais. A contribuição decisiva de Henderson foi a aplicação da Lei de Ação das Massas de Guldberg e Waage ao equílibrio do ácido carbônico:

Se H2CO3 ⇄ H++ HCO3, temos que: [H+] = k [H2CO3] / [HCO3].

Já que [H2CO3] não pode ser medida, foi astutamente substituída pela concentração de CO2 molecular dissolvido ([CO2]dis) que guarda uma relação direta com a [H2CO3]. O CO2 pode se dissolver em uma solução aquosa conforme mostra o equilíbrio abaixo:
CO2 (gas) ⇄ CO2 (dis)

A reação de “ida” depende
da pressão parcial de CO2 (pCO2) e a reação de “volta” depende da concentração de CO2 dissolvido. Podemos então, escrever o seguinte equilíbrio:

pCO2 ⇄ K.[CO2(dis)]

Podemos chamar de solubilidade do CO2 (SCO2), o termo 1/K e escrever:

[CO2(dis)] = SCO2.pCO2

Esta é a lei de Henry, bem conhecida na época. Agora o equilíbrio do bicarbonato pode ser escrito de modo a identificar os fatores que influenciam a concentração hidrogeniônica [H+] em uma solução orgânica:

[H+] = K.[CO2(dis)] / [HCO3]

que é conhecida como Equação de Henderson. Como a pCO2 era fixa em seus estudos in vitro e a [CO2(dis)] era determinada pela lei de Henry, Henderson pôde estudar as variações do equilíbrio ácido-base do sangue estabelecendo os conceitos que são utilizados até os dias de hoje. A equação de Henderson é a base fundamental para entendermos os distúrbios ácido-base em organismos vivos.

O TRABALHO DE HASSELBALCH – O CASAMENTO BOSTON vs. COPENHAGEN

Karl Albert HASSELBALCH (1874-1962) era dinamarquês e fez Medicina na Universidade de Copenhagen. É co-autor do trabalho em que Christian BOHR descreve o “efeito Bohr” do CO2 na curva de dissociação da hemoglobina, tendo portanto, treinamento científico graduado. A partir de 1906, as variações do [HCO3] passaram a ser medidas através do acúmulo de ácidos fixos. Com a introdução da escala do pH pelo seu conterrâneo Sörensen (ver acima) e métodos para a medida do pH no sangue e no plasma desenvolvidos por ele mesmo (HASSELBALCH E LUNDSGAARD, 1912), Hasselbalch pôde concluir que o controle respiratório do CO2 no sangue arterial influenciava a acidez do plasma, reconhecendo pela primeira vez os distúrbios respiratórios do equilíbrio ácido-base. Em 1916, Hasselbalch introduziu explicitamente a pCO2 na equação de Henderson e a colocou na forma logarítmica, privilegiando o cálculo do recém-inventado pH:

pH = pK + log [HCO3] / (SCO2 x pCO2)

Esta é a equação de Henderson-Hasselbalch que pretendia, pela primeira vez, separar os distúrbios do equilíbrio ácido-base pela sua origem em respiratórios e não-respiratórios (metabólicos). É proveniente de duas cidades (Boston e Copenhagen) que teriam um papel importante na discussão do equilíbrio ácido-base nos anos seguintes, e rivalizariam em sua interpretação. A equação de Henderson-Hasselbalch dominou o panorama da fisiologia ácido-base durante todo o início do século XX, mas não pôde ser utilizada na prática clínica devido a impossibilidade em se dosar suas variáveis. Foi com a comoção de uma catástrofe que o desenvolvimento da ciência do equilíbrio ácido-base pôde se concretizar.

Bibliografia

1. Henderson, LJ. Le sang. Système Physico-Chimique, 1931.
2. Henderson, Lawrence J. Fitness of the environment;Boston;Beacon;1958 [FFLCH] 957 H496f;BIOLOGIA.
3. Severinghaus JW, Astrup PB. History of blood gas analysis. Int Anesthesiol Clin 25:1-224, 1987.
4. Alguns links interessantes: Wikipedia, Tutorial Ácido-base,
5. De Levie, R. The Henderson Aproximation and the Mass Action Law of Guldberg and Waage. DOI 10.1007/s00897020562a

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