Um vampiro, um lobisomem, um saci-pererê

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Aaaaawwwwwmmmmnnnn… Minha amiga Leila, 36 anos, pós-doutorado em Genética, geme no cinema ao ver Taylor Lautner, o ator que faz o lobisomen Jacob Black, tirar a camisa no filme Eclipse. Ela e mais outras 332 meninas, várias com suas mães, pareciam estar apenas por esse motivo. Mas quando no dia seguinte, sábado a noite, eu estava guiando na estrada pra São Pedro da Aldeia e ouvi quase 1h de debate na BandNewsFM, com psicólogas, pedagogas e jornalistas sobre os ‘efeitos’ da saga nos adolescentes, eu achei que tinha de fazer alguma coisa.
Eu não vou criticar o filme. Particularmente, como fantasia e amor impossível, o ‘Feitíço de Áquila‘ é imbatível. E cá pra nós, a Michele Pfeiffer virando lobo é bem mais legal.
Mas o que eu poderia fazer de útil com todo esse afã em torno da saga ‘Crepúsculo‘? Explicar a bioquímica por trás do mito do Vampiro e do Lobisomem, é claro. Sou ou não sou NERD?!
Vocês já devem ter ouvido falar da Hipertricose Lanuginosa Congênita, aquela doença que deixa a pessoa com o corpo TODO coberto de pelos. Sim, ela poderia ter sido a origem do mito do lobisomem, mas o problema é que ela é muito rara e existem apenas 50 casos documentados no mundo. Se hoje com a internet ainda é difícil encontrar alguém com essa doença, imagina na idade média.
Um candidato mais forte para a origem do mito são as ‘Porfirias’, um conjunto de doenças que afetam uma via metabólica importantíssima para o organismo, porque produz um dos principais componentes do sangue: o Heme.
Digo um conjunto de doenças porque é mesmo: se for ao site da ‘Associação brasileira de porfiria’ poderá aprender mais sobre cada uma delas. Na verdade isso acontece porque a via metabólica que sintetiza o heme tem 8 etapas e dependendo de qual etapa apresentar problema, a porfiria será uma diferente.
Uma via metabólica tem reações em cadeia, em sequência, onde o produto da primeira reação serve de matéria prima para a segunda. Se dá um problema na primeira reação, o produto não é consumido pela segunda e se acumula. Apesar de simples, o problema é grande.
Vou usar os nomes das enzimas, porque assim meus alunos vão poder usar esse texto pra estudar, mas você, que não tem aula de biofísica comigo, vai entender de mesmo jeito, e nem vai achar chato.
Você se lembra do Ciclo de Krebs, não é?! Vai, desse todo mundo se lembra nas aulas de biologia do ensino médio. A Glicose dos alimentos é quebrada em pequenos pedaços chamados de Piruvato, que depois viram um composto super versátil chamado Acetil-CoA, que pode entrar em um ciclo que permite tirar dessa molécula vários elétrons para depois gerarem ATP (a moeda energética da célula) na famosa ‘cadeia transportadora de elétrons’.
Bom, isso tudo foi pra dizer que o primeiro composto da via metabólica da síntese do Heme, é a Succinil-CoA, que é um dos compostos intermediários do ciclo de Krebs. Juntamos esse composto com o aminoácido Glicina e temos o primeiro produto intermediário: o ácido delta-aminolevulínico (ou ALAd).
Depois o ALAd é desidratado, perde duas moléculas de água e vira um composto de nome bem estranho: porfobilinogênio. Esse composto possui um anél pirrólico, que nada mais é do que um pentágono de carbonos com um nitrogênio na ponta (olha a figura).
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Bom, na próxima etapa (que é dividida em duas) formamos um círculo de anéis pirrólicos. Juntamos 4 porfobilinogênio para formar o uroporfirinogênio III (primeiro o I e depois o III). Eu arriscaria dizer que esse é o composto chave, porque ele já tem cara de Heme, só falta colocar o átomo de ferro lá dentro.
E isso é feito na seguinte ordem: uroporfirinogênio III vira coproporfirinogênio III, que vira protoporfirinogênio III, que vira protoporfirina III, que ganha o Fe2+ e vira Heme. Foram oito reações mesmo, confere?
Bom, o 5o estágio, que é quando o uroporfirinogênio III vira coproporfirinogénio III. Essa reação é feita por uma enzima chamadade Uroporfirinogênio descarboxilase, mas vamos chamala de UROD que é como todo mundo chama. Essa etapa é crucial porfíria (a doença, caso você já tenha se embaralhado com tantos nomes) e para os nossos vampiros e lobisomens da idade média.
O trabalho das enzimas é meio chato. Elas são aqueles funcionários que aparecem em linhas de produção apertando parafusos, como num filme do Orson Welles, mas como elas sabem só fazer isso, elas em geral fazem muito bem. Bom, isso sem ninguém atrapalhar. Bom, as vezes a UROD vem com um defeito de fábrica, uma mutação genética que pode ser passada de pai para filho, e ai não há o que fazer: ela não consegue ‘apertar os parafusos’ direito e ai teremos Porfiria. As enzimas geralmente são mais chatas com exclusividade do que as mulheres e só o coproporfirinogénio III, e apenas ele, pode seguir na via metabólica para virar Heme.
Mas como eu disse antes, essas doenças genéticas são sempre raras (porque as mutações são raras) e dificilmente podem dar origem a qualquer mito que seja. O que mais, que não seja genético, pode atrapalhar a UROD?
A resposta é Dioxina. Ah, você não sabe o que é dioxina? É um composto orgânico muito tóxico que ficou famoso por causa do ‘Agente Laranja’ usado na guerra do Vietnã para desfolhar as florestas e mais recentemente por ter sido usado como arma no atentado ao candidato a presidente da Ucrânia em 2004 Victor Yushchenko.
Além da dioxina ser tóxica, ela está muito mais difundida no ambiente do que as mutações genéticas. A mais famosa é o TCDD. Esse composto quando entra na célula é ativa uma via metabólica especial, chamada de AhR (lembre-se de Arght!) cuja função é mandar para o xixi todas essas porcarias orgânicas que entram no nosso corpo. O AhR faz isso, nesse caso, em parte, através de um composto chamado CYP1a2, e é ai que mora o perigo.
O CYP1A2 é capaz de interferir na via metabólica do Heme, naquele 5o passo fundamental, convertendo o uroporfirinogênio III em uroporfirina III ao invés de coproporfirinogênio III. Se pelo menos as enzimas não fossem tão específicas… poderíamos fazer alguma coisa com esse composto, mas a verdade é que não podemos e a uroporfirina III começa a se acumular no fígado e na pele, causando todos os sintomas da porfíria:

  • Anemia profunda – que levava as pessoas a uma dieta de carne, muitas vezes crua, e até mesmo sangue
  • Fotosensibilidade – uroporfirina absorve a luz do sol, mas depois não sabe o que fazer com a energia, por isso ela produz radicais livres que atacam o tecido da pele, causando manchas e feridas. Causava ainda despigmentação da pele e sangramentos nos olhos e gengivas
  • Hirsutismo – pra minimizar o efeito da luz, o corpo responde produzindo pelos nos locais mais expostos e normalmente desprotegidos, como as costas das mãos, as bochechas e testa

Desses sintomas para o mito, realmente não precisa muito, não é?
Resta ainda uma pergunta. Mas se a Dioxina foi criada pelo homem na era industrial, como ela poderia afetar as pessoas na idade média? Acontece que a TCDD não é a única substância a ativar os mecanismos de biotransformação do AhR (lembra, o arght!) e a iniciar a produção do CYP1A2. Outros compostos como o benzopireno, o BaP, que se formam simplesmente com a queima de carvão e madeira (tá cheio de BaP na carne de churrasco que a gente come, no cigarro que alguns fumam e na fumaça de carro que todos respiramos) também ativam. E muito.
Na idade média as pessoas cozinhavam com fornos a lenha dentro de casa, e a concentração de Hidrocarbonetos poliaromáticos, a classe de compostos que ativam o AhR e da qual o BaP faz parte, devia ser alta o suficiente para induzir muitos casos de uroporfiria. Então parece que por causa dos fornos a lenha da idade média, hoje em dia temos que conviver com os gemidos das adolescentes por monstros criados pela poluição. Menos o Saci Pererê.
PS: Se você se interessou a ponto de querer saber mais, pode acompanhar esse “Lancet Student Seminar: Porphyria” ou esse artigo da Scientific American “Born to be purple”. Ambos em inglês.

Smith AG, Clothier B, Carthew P, Childs NL, Sinclair PR, Nebert DW, & Dalton TP (2001). Protection of the Cyp1a2(-/-) null mouse against uroporphyria and hepatic injury following exposure to 2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin. Toxicology and applied pharmacology, 173 (2), 89-98 PMID: 11384210

A Posteriori

O lema do instituto onde eu trabalho é “Aqui se ensina porque se pesquisa” . Não tenho dúvida de que quem pesquisa, ensina melhor.

No semestre passado, enquanto explicava a toxicodinâmica de metais pesados para uma atenta turma de biologia, no meu desconhecimento de um exemplo adequado de ‘substituição específica‘ – quando o problema biológico é causado pela substituição de um elemento específico que faz parte da composição de uma enzima, por outro elemento qualquer que não faz parte dela – criei o meu próprio exemplo. Mas será que eu posso criar meus próprios exemplos?

A biologia não é como o direito, por exemplo, onde você pode exemplificar um contrato de compra de veículo usando um gol 1.0 ou um PT Cruiser, que dá no mesmo (ainda que não dê no mesmo para quem compra um ou outro). Lá, as regras que se aplicam a um objeto, se aplicam também ao outro. Na biologia, na maior parte das vezes, as regras mudam de acordo com os objetos.

Uma das proteínas, se não mais importantes, mais abundantes no nosso corpo é a hemoglobina, que tem a nobre função de transportar o oxigênio pelo corpo, viajando nos glóbulos vermelhos do sangue: as hemácias. A hemoglobina possui um núcleo estrutural e funcional, a molécula chamada “Heme” que tem o seu cerne, um átomo de ferro (Fe).

O ferro faz melhor, o que todos os outros metais podem fazer em alguma instância: trabalha tanto como doador, quanto como receptor de elétrons. No caso do ferro ele pode mudar de Fe2+ para Fe3+, e de volta para Fe2+, com muita facilidade. Essa habilidade é importante porque permite ao ferro fazer uma coisa bem difícil: pegar o oxigênio em um lugar e soltar em outro. Tudo bem que a abundância de oxigênio nos pulmões ajuda ele a pegar e a carência de oxigênio nos tecidos ajuda ele a largar. Mas em se tratando de divisão de elétrons com o oxigênio… doar é fácil, mas pegar de volta é bem difícil.

Calma, já vamos voltar ao problema do exemplo em sala de aula.

O ferro não está solto na molécula do Heme. Como vocês podem ver na figura abaixo, ele é ancorado por quatro nitrogênios. Só tem um elemento que o ferro gosta mais do que o nitrogênio e o oxigênio: o enxofre. E não só ele, mas todos os metais. Não é por acaso que quase todas as proteínas possuem os 3 elementos.


Não… não estou exagerando na bioquímica. O que eu estou fazendo é explicando a regra do jogo. Se você é advogado, psicologo, engenheiro ou tem outra ocupação, basta substituir essa regra por outra que a moral da história será a mesma.

Como eu estava dizendo, a regra do jogo é: os metais gostam de N, O e S. O ferro é o preferido, mas em determinadas condições (quando você está intoxicado) qualquer um deles pode entrar no lugar do ferro. E era exatamente pra explicar isso que eu precisava de um exemplo na hora da aula.

Talvez por que analisei a quantidade de Zn em mais de 1800 ostras da Baía de Sepetiba durante o doutorado, acabei falando que o Zn poderia substituir o Fe no Heme. Vou no quadro, desenho os 4 nitrogênios (como na figura acima), desenho o Fe, olho para a turma, espero uns 5 s, apago e coloco o Zn, olho para a turma de novo, dessa vez com olhar de “Tchan, tchan!!!“. Ai explico que Zn e Fe não tem o mesmo tamanho, que não trocam elétrons com a mesma facilidade… e algumas outras razões para que o Heme com Zn não funcione. Tudo era meio hipotético, mas pela cara deles, minha explicação funcionara e todos haviam entendido, hipoteticamente, uma ‘substituição específica‘.

Ótimo. Até que na prova eu pergunto um efeito dos metais pesados e os meus quase 60 alunos respondem, em peso: a substituição do Fe pelo Zn na anel porfirínico do Heme. Gelei! Todo mundo tinha tomado como verdade o meu exemplo fictício. E agora?! Lembrei da responsabilidade do professor como ensinada pela profa. Marlene Benchimol: “Um erro é multiplicado por muitos“.

Fui fazer então o que deveria ter feito antes da aula: estudar! Livro de toxicologia pra cá, livro de bioquímica pra lá… artigos novos, artigos antigos… e finalmente encontro. Ela… linda… a Zinco protoporfirina!

A ferroquelatase, a enzima responsável por colocar o ferro dentro do anel porfirínico durante a síntese do Heme, na falta de ferro (como por exemplo na anemia) coloca um atomo de Zinco no centro do Heme. Em certos animais, como as galinhas, que tem a atividade da ferroquelatase baixa (menor que nos camundongos) o Zn em excesso entra de forma não enzimática no Heme!!! Eu sei que vocês não vêem razão para tantas exclamações, mas é lindo!!! E é um exemplo perfeito, e real, do exemplo que eu havia criado em sala de aula!!!

Isso me fez pensar: a intuição é um pouco como a criatividade. Pegue as coisas que você tem armazenadas no seu cérebro e use bem de acordo com as regras que você conhece, e o resultado deve ser bom. Se você conhece muitas coisas, e sabe muitas regras, o resultado pode ser surpreendente. E quem faz isso bem? O pesquisador! Certo, você não vai acertar sempre (afinal, não há como saber todas as regras e nem todas as condições de reação), mas não vai fazer ‘bruta figura’ com os seus alunos. E eles todos vão se dar bem na prova.

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