A Intuição e o Método
Venus de Milo com Gavetas, de Salvador Dalí
Neurônios que perdem cromossomos… revisitado
O texto é baseado no estudo publicado na PNAS em 2001, realizado no cérebro em desenvolvimento de camundongos e introduz a idéia de que ao contrário do que se pensava, nem todas as células do corpo possuem o mesmo número de cromossomo. O que significa dizer que nem todas as células possuem a mesma quantidade e, consequentemente, o mesmo DNA. Algumas (na verdade muitas, em torno de 33% no cérebro em desenvolvimento) podem possuir um pouco mais (porque acumulam um – ou mais – cromossomo) e outras um pouco comenos (porque perdem um ou mais). O corpo é na verdade um mosaico de células com diferentes quantidades de genoma. Neurônios adultos podem inclusive apresentar mais de um cromossomo sexual (como na foto acima).
Em 2005 o mesmo grupo publicou um novo artigo (DOI: 10.1523/JNEUROSCI.4560-04.2005), dessa vez mostrando que o mosaicismo dos cromossomos também acontece no cérebro adulto de humanos, com variações da ordem de 2-7% em indivíduos com idades que variam de 2 a 86 anos. Mas não é só: essa variação foi medida com base na perda ou ganho do cromossomo 21, aquele cuja trissomia (presença de 3 cópias) nas células do corpo, causam a grave Sindrome de Down. Só que nenhum desses indivíduos analisados apresentava qualquer sintoma de distúrbio ou doença neurológica! O cérebro humano maduro normal apresenta células com uma trissomia que, quando generalizada por todo o tecido, significa graves defeitos para o sitema nervoso central.
Apesar do óbvio potencial para participação dessas aneuploidias em doenças, em 2001 o grupo já havia sugerido que o mosaicismo poderia contribuir, em nível de organismo, para as diferenças fisiológicas e comportamentais que encontramos entre os indivíduos, de forma não explicada pela genética clássica (que não podem ser herdadas de pai para filho pelos mecanismos clássicos de transmissão da informação genética). No artigo de 2005 eles vão além, sugerindo que a aneuploidia seria um mecanismo para gerar variabilidade celular através da variação do número de cromossomos, uma teoria consistente com observações de que a presença, em larga escala, de polimorfismos de múltiplas cópias entre os indivíduos (o nome parece complicado, mas apenas significa que alguns de nós podem possuir muuuuuitas cópias de um determinado gene enquanto outros apenas uma, ou nenhuma), podem explicar a diversidade gênica, a susceptibilidade a doenças e ainda, fornecer ‘material’ para a evolução.
De grão em grão
Não dá pra aprender tudo de uma vez.
Essa foi uma coisa importante que eu aprendi e que me ajudou a aprender muitas outras coisas mais.
No nosso instituto, temos, todas as 4as feiras, palestras que tratam dos mais variados temas. Principalmente relacionados as ciências biomédicas.
A maioria das palestras são, eu diria, ‘avançadas’. São para especialistas. Talvez devesse ser diferente, talvez pudesse ser diferente, mas é assim. Isso faz com que muitos alunos não frequentem as palestras (e muitos professores também não). É no mínimo uma hora sentando ouvindo um grande farmacologista falar sobre venenos de cobras, outro falando sobre canabinóides e dor; um francês falando sobre acetilcolinesterases ou um americano falando sobre RNA polimerases, sem entender nada. Não é fácil. Nesse mundo saturado de informação, manter a atenção é muito difícil, mas ainda ter que lidar com a frustração de não entender nada do que o cara está falando, não é para qualquer um.
“Caramba… o cara viajou! E eu também… não entendi nada!” Cansei de ouvir os alunos reclamando. O resultado é que eles não vão as palestras.
Eu já fui um desses alunos. Mas não tinha jeito. Se eu fosse esperar os grandes pesquisadores pararem de se preocuparem com seus ‘pares’ e começarem a se preocuparem, ou pelo menos se preocuparem também, com seus alunos, na hora de preparar uma apresentação; eu teria de esperar um loooongo tempo. Tive que encontrar uma alternativa. Ou ela me encontrou.
Com um assunto diferente a cada semana, não dava para eu me preparar, antes de apresentação, para acompanhar uma palestra de especialista. Então, eu mudei a minha atitude com relação ao palestra. Parei de ir para entender o que o apresentador estava falando e comecei a ir para aprender alguma coisa nova. “O que será que eu vou aprender hoje?” Essa é a pergunta que eu sugiro que os alunos façam antes de entrar em uma palestra difícil. Você não se frustra porque não entendeu nada do que o cara está dizendo, e ainda sai feliz com alguma coisa nova.
Já aprendi que as acetilcolinesterases se organizam para formam um tetrâmero na superfície da membrana plasmática. So what?! Acontece que é super importante e… lindo! O tetrâmero das proteínas parece uma flor! Essas enzimas tem um papel importante na transmissão do impulso neurvoso que é a ordem para que o músculo se contráia. O sinal é elétrico, mas quando chega no músculo, vira químico. O neurônio se liga ao músculo através de uma sinápse. Nessa sinapse, o neurônio libera um transmissor, uma molécula chamada acetilcolina, que ativa os canais de sódio da membrana, que é o primeiro passo para que o interior da célula, que tem carga negativa, fique com carga positiva, e a célula muscular se contraia. Depois de abrir os canais, a acetilcolina precisa ser destruída, senão o canal fica aberto direto (deixando entrar o sódio que tem carga positiva) e a célula não consegue voltar para o seu repouso. A acetilcolinesterase destrói a acetilcolina!
Cada unidade da enzima possui subunidades, que são módulos para se ligar a membrana (que parece uma raiz), para se ligar umas as outras (um filamento que se parece com um ramo) e o sítio ativo (que são meio ovais e parecem uma pétala). As 4 unidades se enroscam pelo filamento, formando uma trança que serve de ramo para a ‘flôr’ que é formada pelas ‘pétalas’ ou os 4 sítios ativos das proteínas. Com o ‘ramo’ a enzima pode ficar balançando na superfície da membrana para degradar acetilcolinas de diferentes receptores. É uma forma muito eficiente, e bonita, de fazer o que precisa ser feito.
Ia contar outras coisas que aprendi sem ter que entender tudo, mas acho que vou aproveitar a deixa e criar uma coluna no blog, o ‘de grão em grão’ para contar pra vocês coisas que a gente aprender sem ter tido de entender tudo. Até a próxima.
Neurônios que tocam saxofone
Minha professora de literatura, pela qual tenho muita admiração mas pouca solidariedade, diz que gostamos apenas do que nos interessa. Acho que não é bem assim e esse é um dos muitos exemplos de quando a realidade bate com o martelo em nossa fantasia. A palestra seria sobre a Autopoiese e sobre Humberto Maturana, dois assuntos que me interessavam muitissimo (a ponto de me fazer acordar mais cedo). Mesmo assim, o chileno que ministrou a palestra foi incrivelmente chato e meu interesse… despencou. Como algo que me interessava tanto pode despertar tão pouco interesse?
Minha professora também costuma ter algo a dizer sobre isso. Segundo ela, ‘problemas existenciais da classe média’ não dão boas histórias. Ela está certa. Ao invés de falar sobre o que levara Maturana a pensar sobre a teoria dos sistemas, o que ela é, ou como ela pode ajudar a resolver determinados problemas, ele resolveu contar qual foi a grande o problema existencial que ele identificou quando aprendeu autopoiese. Não tocou a platéia.
Porém, acabei não acordando mais cedo a toa aquele dia. O chileno contou como os pássaros machos jovens, quando entram na vida adulta, precisam aprender a cantar. Duas coisas são importantes. A primeira é arrumar um professor de canto. Geralmente eles escolhem um outro macho para copiar. A segunda, neurogênese. Apesar de termos aprendido a vida toda que neurônios que não se reproduzem, isso não quer dizer que não produzimos novos neurônios. Durante alguns períodos da vida o cérebro vira uma fabriqueta de neurônios. E em algumas áreas do cérebro, durante toda a vida, ele mantém uma oficina pronta a produzir novos neurônios continuamente.
No dia seguinte, fui pra aula de saxofone e o professor pediu para eu tocar uma música antiga, que eu não tocava há mais ou menos 1 ano. Apesar de tanto tempo sem mexer nela, parecia mais fácil tocar a música. Assim como tem sido mais fácil aprender uma nova música. Fiz a conexão na hora: meu cérebro tinha produzido neurônios saxofonistas!
Uma das vantagens de ser cientista é que a gente tem amigos cientistas de outras áreas. E durante o casamento de uma amiga ex-cientista, aluguei meu querido amigo neurocientista para me explicar essa neurogênese. O Stevens (que e é carioca apesar do nome de gringo), me explicou enquanto tomava a terceira caipirinha de motango, que meu cérebro estava incorporando o saxofone. Eu tinha feito neurogenese! Uau! Existe esperança de eu me tornar um verdadeiro saxofonista então.
Como eu sou um cara de muita sorte e tenho muitos amigos, e muitos são cientistas, acabei conversando sobre meu assombro da neurogênese com a Marília, outra amiga neurocientista. Ela foi bem mais detalhista e isso é bom, mas quer dizer também que eu não entendi tudo exatamente. Porém entendi o que era mais importante. Existe neurogenese sim, mas esse não é o processo mais importante no aprendizado. A plasticidade sinaptica é que é o quente. Não entendeu? Os neurônios parecem polvos. Na verdade uma rede de polvos, cada um com muuuuuuitos tentáculos e cada tentáculo encostando na cabeça de um outro polvo. Os braços do neurônio se chamam dendritos (tem também o axônio) e as junções entre dois neurônios se chamam sinapses. Os neurônios não se reproduzem, mas isso não quer dizer que eles sejam fixos. Eles se movem, podem produzir novos braços ou mudar o local onde os braços se ligam a outros neurônios. Essa é a plasticidade sinaptica. Uma memória é registrada pela reorganização de braços dos neurônios. O aprendizado de um instrumento musical, criam novas conexões que, conforme vão aumentando, diminuem a necessidade de processamento da informação pelo cérebro. A resposta ao estímulo é direta. Fica mais fácil tocar só de olhar para a partitura (no meu caso, para as cifras).
Com neurogenese ou plasticidade sinaptica, a martelada da realidade está na prática. A gente só aprende fazendo! Aprender a teoria não faz com que os sinais ambientais (nesse caso, o Fá sustenido que é a nota para começar Luiza de Tom Jobim) percorra os caminhos neuronais necessários (para que eu aperte as teclas corretas do saxofone, ao mesmo tempo que sopro o tudel, no intervalo de tempo justo e com a intensidade e volume corretos). Ninguém aprende a tocar só com a vontade. Só a prática coloca as sinapses nos locais corretos para facilitar o movimento. Sem tocar, constantemente e consecutivamente, ou seja, sem prática, não se aprende nada. É 1% neurogênese e 99% plasticidade sináptica. É 1% inspiração e 99% transpiração.
Você que é biólogo…
Sempre que ouvia essa frase sentia um arrepio. Alguma pergunta idiota estava por vir. Claro, nenhuma pergunta é idiota, dirão os pedagogicamente corretos. Mas é um fato científico, algumas perguntas são idiotas! O tempo passa e sempre, SEMPRE, alguém inicia a fatídica frase: Você que é biólogo… e, talvez por que eu esteja sendo mais complacente, ou por que tenho novos amigos, ou por que meus amigos estão ficando mais interessados (e interessantes) as perguntas não são mais idiotas. Tanto que me animaram a voltar a escrever no blog simplesmente para respondê-las. Um outro motivo é eu adorar falar, especialmente pros outros, meus amigos, e amigos deles, sobre ciência. Um tipo de catequese. No último final de semana, em São Paulo, onde fui assistir a duas rodas de samba especiais, respondi perguntas sobre as marés de sizígia, com direito a explicações sobre a natureza da gravidade, e o efeito Doppler. Vejam bem que, nem sempre, ou quase nunca, as perguntas são sobre biologia, o que aumenta em muito a minha capacidade de divagar sobre o assunto, e impressionar meus amigos parecendo que efetivamente entendo de tudo. E a maior prova de que não entendo, é uma pergunta bastante pertinente, feita há mais ou menos cinco anos, quando escrevi um artigo sobre o artigo de um outro amigo, que é a chance nacional de ganhar um prêmio Nobel, sobre os mosaicos do número de cromossomos no cérebro humano. A pergunta era sobre os efeitos do álcool nos nossos neurônios. Talvez por que quisesse dar uma resposta completa e adequada ao curioso, seguramente um bêbado, acabei deixando o cara na mão. Hoje, anos depois, ainda sem uma resposta completa, vou tentar me virar pra não deixar o curioso ainda mais ansioso. Ou seja: vou fazer um misto do pouco que sei sobre o assunto com um monte de divagações e torcer pra tentar impressionar! Existem diversos estudos que mostram que o álcool causa danos diretos no sistema nervoso. Ou seja, causa a MORTE dos nossos neurônios. Por sorte, nós temos bilhões deles e podemos nos dar ao luxo de perder alguns de vez em quando por uma causa tão nobre. Muitos dos efeitos são causados pela produção de radicais livres. O álcool é metabolizado em organelas celulares chamadas peroxissomos, que entre outras coisas, ajudam a célula a se livrar do peróxido de hidrogênio, que a maior parte de nós conhece como água oxigenada. Que deixa os pelos loiros, mas dentro da célula, produz radicas hidroxila, destruindo a membrana plasmática, os lisossomos, o DNA, proteínas diversas… e por aí vai. Essa é a mais provável razão da morte celular direta (necrose) e também da indução de morte celular programada (cujo nome chique é apoptose), que é um mecanismo para evitar que células com o DNA danificado se reproduzam formando, por exemplo, tumores. Como então o vinho, consumido em quantidades moderadas, parece ter um efeito benéfico a saúde? Por que apesar do álcool, o vinho é rico em substâncias antioxidantes. Que combatem os radicais livres. Não só os produzidos pelo efeito do álcool, mas aqueles outros produzidos no corpo diariamente. Está comprovado que pessoas que vivem em regiões (sul da Europa) que tradicionalmente consomem mais vinho, tem menos derrames e doenças do coração. Por outro lado, uma série de experimentos com camundongos demonstram, claramente, que o álcool afeta o equilíbrio e, principalmente, a memória de curto prazo. Nos famosos experimentos com labirintos, onde os camundongos mostram sua capacidade de “decorar” o caminho, os bichinhos que consomem álcool se enrolam todos pra chegar do outro lado. Nada que a gente precise de cientistas em laboratório pra já ter descoberto! E nem adianta comprar Ginkgo Biloba pra compensar. Os camundongos que tomaram o remédio não melhoraram em nada a sua performance no labirinto. Ou seja: é placebo! Quer um consolo: cigarro faz muuuuuito mais mal que o álcool. Quer uma solução? Sexo! O coquetel de hormônios produzidos pela excitação sexual e pelos orgasmos contribuem, entre outras coisas, pra aumentar nossas defesas imunológicas e antioxidantes. Mas se você beber até cair…
Neurônios que perdem cromossomos
Em 2001 foi anunciado o sequenciamento do genoma humano, e a possibilidade de cura de doenças, retardamento do envelhecimento etc, foram amplamente comentadas pela mídia. (ainda que alarde tenha sido um pouco maior do que a possibilidade científica de cura trazida pelo simples sequenciamento do genoma, mas sobre isso escrevo outro dia). Boa parte da importância dada ao sequenciamento do genoma reside no fato de todas as células de um organismo possuem não só o mesmo DNA como a mesma quantidade dele.
Ou seja, uma célula do cérebro tem o mesmo DNA, e na mesma quantidade, de uma célula do fígado. Elas são diferentes na sua aparência e função porque as partes do DNA (seqüências, genes) que estão ativas em uma são diferentes daquelas que estão ativas em outra.
Uma descoberta recente (mesmo, publicada no mês passado) de um jovem pesquisador brasileiro (lá pelos seus 30 anos) é de que as células do sistema nervoso de mamíferos não têm necessariamente a mesma quantidade de DNA, observadas pela ausência ou duplicação de alguns cromossomos (estruturas formadas pelo enovelamento do DNA para facilitar a sua duplicação e transferência durante a divisão celular).
Os neurônios, que são as principais células do sistema nervoso, apresentam uma característica especial: eles não se multiplicam (por isso, quando você toma um porre e o álcool destrói alguns dos seus neurônios causando dor de cabeça e preda de memória, você fica sem eles pra sempre). Já neuroblastos são células jovens, essas sim com capacidade de crescer e se dividir, que quando atingem seu estagio maduro ou adulto dão origem aos neurônios. Nesse estagio, para obter o alto grau de especialização necessário às funções de transmissão do impulso nervoso, elas abriram mão da capacidade de reprodução (não foi exatamente uma escolha, mas vamos manter a metáfora).
A descoberta do Dr. Rehen e seus colaboradores é que nem todos os neurônios apresentam o mesmo número de cromossomos, mesmo em organismos saudáveis. Esse resultado foi curioso porque ate agora a alteração no número de cromossomos estava relacionada com doenças bastantes serias, como o retardamento mental da síndrome de Down, causada pela trissomia do cromossomo 21. Os resultados da pesquisa mostram que 33% das células (neuroblastos) analisados (em um total de 212) haviam perdido ou ganho um cromossomo somático. Esse número é muito superior a taxa normal de aneuploidia de outros tipos celulares, como os leucócitos, que é de meros 3%. O artigo revela ainda que aproximadamente 5% das células do cortéx embrionário de camundongos machos perderam ou ganharam um cromossomo sexual . É possível inclusive que células de camundongos machos apresentem o genótipo XX característico das fêmeas, pela perda de um cromossomo Y e ganho de um X. No cérebro adulto, a frequencia de perda/ganho de cromossomos sexuais é de 1%, mas outros cromossomos também apresentam número de copias diferentes do esperado (que seriam duas, uma vinda do pai, e outra da mãe).
Um dos mecanismos observados pelo grupo para gerar essa diferença, é que, no momento da divisão celular dos neuroblastos (antes de virarem neurônios), alguns cromossomos migrariam de forma mais lenta (talvez por você ter bebido cerveja demais no dia anterior 🙂 para a célula “filha” acabando por ficar fora da nova célula. Permanecem a mãe com um cromossomo a mais e a filha com um a menos.
Como esse mecanismo seria controlado por fatores “externos” ao controle do DNA, ele geraria células com números diferentes de cromossomos meio que ao acaso. Como em geral esse tipo de variação ao acaso traria prejuízo para as células, não se pode saber ainda a natureza da função dessa diversidade cromossômica nos neurônios. Nem mesmo as conseqüências que ela pode trazer.
As hipóteses vão desde vantagens adaptativas geradas pela maior possibilidade de resposta das células diferentes a estímulos ambientais diversos, a propensão ao câncer e mal de Alzheimer (doenças classicamente relacionadas com números diferentes de cromossomos).
Esse mecanismo de diferenciação de células não coordenado pelo DNA poderia explicar, por exemplo, as diferenças encontradas entre gêmeos idênticos (que possuem o mesmo DNA por que são originados da mesma célula) e que também poderiam ser encontradas em futuros clones de uma pessoa.
